T细胞和NK细胞淋巴瘤的诊断和分类
T细胞和NK细胞淋巴瘤的诊断和分类
T细胞和NK细胞淋巴瘤是一类复杂的恶性肿瘤，涉及T细胞和NK细胞系免疫细胞的异常增殖。这类疾病包括多种亚型，从不成熟的T淋巴母细胞淋巴瘤到成熟的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。准确的诊断和分类对于制定有效的治疗方案至关重要。本文将详细介绍T细胞和NK细胞淋巴瘤的分类、诊断方法以及各种亚型的特征。
T细胞和NK细胞肿瘤的分类
30年前，《Blood》杂志发表的修订版欧美分类（REAL）奠定了淋巴肿瘤分类的现代原则。这些原则结合临床特征、病因学、起源细胞、形态学、表型和遗传学特征来识别“真实的”临床病理学亚型。自2001年以来，REAL分类概念一直是WHO血液淋巴系统肿瘤分类的基础。2022年，WHO发布了第五版分类，整合了最新的临床、病理学和遗传学知识。
T细胞和NK细胞肿瘤的起源细胞
“细胞起源”是许多T细胞和NK细胞肿瘤的基本属性和定义性特征。根据细胞起源，这些肿瘤可以分为未成熟（前体）和成熟（外周）T细胞肿瘤。成熟T细胞和NK细胞肿瘤可以根据细胞起源（固有或适应性免疫细胞）分为两组。固有型肿瘤包括来源于NK细胞或非常规T细胞（γ-δT细胞、α-βNKT细胞或粘膜相关恒定T细胞）的肿瘤。适应性免疫应答的特征为激活诱导的初始T细胞分化为抗原特异性效应T细胞和记忆T细胞，这些T细胞表达TCRα-β。
采样和诊断工具
T细胞和NK细胞肿瘤的诊断和监测仍是病理学中最具挑战性的领域之一。通常需要检查来自不同来源的多个诊断性生物样本，如淋巴结、外周血、骨髓、其他结外部位以及脑脊液或其他体液。对于组织病变，手术活检是首选方法。免疫表型分析对于评估T细胞和NK细胞肿瘤至关重要，常用的两种方法是多参数流式细胞术（MFC）和免疫组化。分子遗传学检测也是诊断的重要辅助手段，包括TR基因座重排评估、PCR和高通量测序（HTS）等。
确诊的实用方法
T细胞和NK细胞肿瘤的诊断通常需要结合宿主背景、临床表现和实验室检查结果。重要的临床特征包括年龄和性别、种族、既往病史和共存疾病、感染情况以及受累部位和程度。对于皮肤T细胞肿瘤，临床表现和大体外观非常典型，因此可以做出临床诊断。在大多数情况下，PTCL的确诊需要根据宿主因素和临床特征整合病理结果。
T/NK细胞增殖累及淋巴结
淋巴结肿大是PTCL最常见的表现，主要结内亚型包括ALCL、TFH淋巴瘤、原发性淋巴结EBV+T细胞或NK细胞淋巴瘤以及PTCL-NOS。形态谱分布较宽，鉴别诊断包括多克隆TdT阳性T淋巴母细胞增生、自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS）、Kikuchi-Fujimoto病等。TFHL-AI是一种典型亚型，表现为肿瘤CD4+T细胞和各种反应性细胞的多形浸润，可通过CD21或CD23免疫染色突出显示。在约60%的TFHL-AI患者中发生的RHOA Gly17Val突变对TFHL具有相当的特异性。
NK/T细胞肿瘤的结外表现
结外亚型最好在解剖学表现的背景下进行讨论。鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤通常发生于成人的鼻区，以男性为主，但可见于任何其他结外器官，包括皮肤和软组织，甚至脑。根据定义，肿瘤必须为EBV阳性。其他特定亚型包括胃肠道中的T细胞和NK细胞淋巴增殖以及肝脾T细胞淋巴瘤（HSTL）。
外周血和骨髓受累
在存在淋巴细胞增多的情况下，需要通过形态学、MFC免疫表型、染色体分析或分子遗传学分析检查血涂片和/或骨髓，以确定T细胞肿瘤。常见的白血病T细胞和NK细胞肿瘤包括T细胞前淋巴细胞白血病（T-PLL）、Sézary综合征（SS）、成人T细胞淋巴细胞白血病（ATLL）、侵袭性NK细胞白血病（ANKL）、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）等。
未来方向和结论
在过去的二十年内，人们对PTCL的生物学和遗传学的认识有了重大进展，这些发现形成了现代分类的基础。基于新的生物学知识应用这些诊断范例可实现新的临床干预，如在TFHL中使用表观遗传学药物。然而总体而言，由于这些进展的转化医学存在挑战，精准治疗的发展一直受到限制。通过应用高分辨率基因组工具（如光学基因组图谱、WGS、ATAC-seq、ctDNA分析和单细胞表征方法）可以更广泛地了解肿瘤细胞（包括微环境）的表型、表观遗传学和遗传学特征，有望获得具有重要治疗应用的新见解。对此，希望下一代淋巴瘤分类可以提供一个整合所有新知识的统一平台，以推进患者治疗。
参考文献
Leval LD,Gaulard P, Dogan A.A practical approach to the modern diagnosis and classification of T-and NK-cell lymphomas.Blood . 2024 Oct 31;144(18):1855-1872. doi: 10.1182/blood.2023021786.
本文原文来自《Blood》期刊，由medsci.cn网站翻译整理。