胡海岚团队抑郁症研究登上最新《科学》，找到氯胺酮抗抑郁的起点
胡海岚团队抑郁症研究登上最新《科学》，找到氯胺酮抗抑郁的起点
根据世界卫生组织的数据，全球有2.8亿人被笼罩在抑郁症的阴影中。传统的抗抑郁药作用于单胺类神经递质，往往需要数周时间才能起效，并且很多患者无法获得持续缓解。为了拯救大量需要争分夺秒缓解症状的患者，科学界需要开发能够快速起效的药物。
近年来，氯胺酮给抑郁症患者带来了新的希望。20世纪末，耶鲁大学的科学家在临床上使用氯胺酮作为麻醉剂时意外地注意到，低剂量的氯胺酮可以迅速缓解抑郁症患者的症状，由此掀起了氯胺酮抗抑郁作用的研究热潮。
与传统抗抑郁药相比，氯胺酮起效迅速、疗效持久——可以在短短几小时内缓解抑郁症状，作用可以持续数天。2019年，美国FDA批准了氯胺酮S镜像异构体Spravato（esketamine）鼻喷雾剂上市，这也是30年来FDA批准的首款新机制抗抑郁药。不过，氯胺酮缓解抑郁症状的机制还没有完全厘清。由于存在致幻、成瘾等潜在的副作用，深入理解氯胺酮的作用机制对于开发更安全、高效的抗抑郁药有着重要意义。
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事实上，对于这款革命性抗抑郁药快速、持久起效的秘诀，科学家们已经有了一些发现。神经信号的正常传导调控离不开NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体的激活，但是过犹不及，当NMDA受体被过度激活，就可能导致抑郁症。而氯胺酮正是与神经元上的NMDA受体结合、抑制NMDA受体，起到治疗作用。
不过，到这里氯胺酮的抗抑郁机制还远没有完全破解。要知道，NMDA受体在整个大脑内广泛存在，那么氯胺酮对NMDA受体的抑制作用是存在于全脑，还是某些特定脑区呢？
现在，浙江大学胡海岚教授团队发现了氯胺酮抗抑郁通路的关键一环。在最新一期《科学》杂志上线的论文中，胡海岚团队发现，作为大脑的“反奖赏中心”，外侧缰核脑区（LHb）神经元上的NMDA受体是氯胺酮起效的初始靶点。在此基础上，研究团队还揭示了抗抑郁作用从外侧缰核到海马脑区的神经环路。这些发现为氯胺酮的临床应用和新型抗抑郁药开发奠定了重要基础。
外侧缰核之所以被称作“反奖赏中心”，是因为该脑区的神经元可以被厌恶、负面的刺激激活，随后抑制下游多巴胺的释放。在重度抑郁症中，外侧缰核就表现出了异常的过度活跃。
在2018年的一篇《自然》论文中，胡海岚团队将氯胺酮的快速抗抑郁机制与外侧缰核联系了起来。研究发现在抑郁状态下，外侧缰核神经元会切换到异常的“簇状放电”模式，而氯胺酮通过终止NMDA受体依赖的簇状放电实现快速抗抑郁。5年后，胡海岚团队又在另一篇《自然》论文中发现氯胺酮会被“关”在外侧缰核神经元NMDA受体离子通道内部，发挥长期的抗抑郁症作用。
而在外侧缰核之外，也有研究指出氯胺酮可以影响到海马区、皮层区等其他关键脑区的神经元活动。那么，氯胺酮与不同脑区作用的时间关系是怎样的？
为了解决这个问题，研究团队首先要找到使用氯胺酮后神经活动最先出现变化的脑区。为此，作者首先对抑郁小鼠腹腔注射氯胺酮，通过脑切片观察小鼠大脑短时间内的变化。结果，在注射1小时后，外侧缰核的NMDA受体受到了特异性的抑制，而海马椎体神经元则没有受到影响。此外，在腹腔注射了氯胺酮后不到10分钟内，外侧缰核神经元的活动迅速受到抑制，并且抑制作用能持续24小时。这表明外侧缰核响应速度最快，很可能是氯胺酮直接作用的初始脑区。
氯胺酮注射迅速抑制了抑郁小鼠的外侧缰核神经元，而不是海马椎体神经元活动
电生理记录显示，外侧缰核神经元的活动性明显高于海马椎体神经元。由于只有在神经元活跃的情况下NMDA受体才会打开、与氯胺酮结合，因此与海马神经元相比，外侧缰核神经元与氯胺酮的结合更加容易。相反，如果人为增加海马椎体神经元的活性，或者是降低外侧缰核神经元的活性，两者对氯胺酮阻断的敏感性也发生了逆转。
研究团队还发现，与海马神经元相比，外侧缰核神经元的突触外NMDA受体储备较小，因此从氯胺酮阻断中恢复的速度更慢，较少的氯胺酮就可以实现对外侧缰核NMDA受体的高效阻断。
由此，这些实验结果阐明了氯胺酮直接作用于外侧缰核脑区的神经基础，提出了氯胺酮优先阻断过度活跃脑区的神经元活动的结论。
在揭示了氯胺酮作用的靶点以及特定脑区后，下一个目标是找到更加完整的神经环路。此前有研究发现，参与氯胺酮抗抑郁作用的还有其他脑区：氯胺酮注射还能引起海马脑区5-羟色胺（5-HT，也称血清素）和神经生长因子（BDNF）水平的升高。那么，氯胺酮对外侧缰核神经元的直接作用是如何影响其他脑区的？
为了进一步评估NMDA受体在抑郁行为中的作用，研究团队设计了一种基因敲除小鼠：他们特异性敲除了小鼠外侧缰核神经元中NMDA受体的一个亚基，使得氯胺酮无法与之结合。
同样是腹腔注射氯胺酮，正常抑郁小鼠海马中的BDNF水平在注射24小时后延迟升高，而基因敲除小鼠的BDNF水平没有明显变化。此外，研究表明，海马BDNF受5-HT调控，这项研究发现在注射氯胺酮后，基因敲除小鼠的海马5-HT水平同样没有明显变化。因此，这些实验说明外侧缰核是氯胺酮作用的起始脑区，像是多米诺骨牌的第一张牌，引起了下游海马脑区的抗抑郁作用。
研究揭示了氯胺酮抗抑郁的初始与次级靶点
综上，这项研究表明外侧缰核是氯胺酮抗抑郁作用的主要靶点，该脑区持续的神经活动和突触外NMDA受体储备大小都对特异性的抗抑郁效应有所贡献。这项研究揭示的靶点与神经环路，将有助于更精确、更有效的抑郁症疗法开发。
值得一提的是，对于氯胺酮的抗抑郁机制，学术界目前主要有两种主流学说：一种是“去抑制”假说，通过外侧缰核对血清素活性的去抑制，增加海马等脑区的BDNF表达；另一种是“神经可塑”假说，认为氯胺酮能促发大脑产生更多利于神经生长和建立突触的物质。而本次研究一方面为外侧缰核在去抑制过程中的核心作用提供了直接证据；另一方面也不否认神经可塑性的影响，并揭示了不同脑区的神经可塑性变化在抗抑郁路径上的上下游关联。由此，这项研究也为理解氯胺酮作用机制的假说提供了更统一的解释。