青光眼视神经保护最新进展

青光眼视神经保护最新进展

青光眼是全球第二大致盲性眼病，其主要特征是视神经损伤导致的视野缺损。近年来，随着医学研究的不断深入，针对青光眼的治疗方法也在不断创新。本文将介绍几种最新的青光眼视神经保护研究进展，包括C1q抗体、视觉假体、视神经电刺激、细胞封装技术、光基因技术以及神经保护和神经增强技术。

C1q抗体

Annexon生物科学公司眼科临床开发部的副总裁Donald S.Fong博士在论坛中报告了抑制C1q对青光眼视神经保护的研究。C1q与人类疾病相关，是一种启动补体途径和驱动突触丢失的分子。有动物实验已证明抑制C1q可保护视神经免受损伤

ANX007抑制C1q途径示意图

ANX007是一种抑制C1q的抗体片段，在1期研究中发现其耐受性良好，且完全抑制靶点至少达29天。目前正在进行地图样萎缩（geographic atrophy，GA）的2期试验，未来将提供更多有关青光眼的安全数据。

地图样萎缩眼底表现

Fong说：“这是一种新的补充药物，可以从疾病开始就阻止下游炎症和组织损伤。”
ANX007在3个治疗领域有效：自身免疫疾病、眼科中的退行性神经病变，并且是一种可通过多种给药途径完全抑制级联反应的多重递送治疗方案。

视觉假体

哈佛医学院眼科教授Joseph F. Rizzo博士，报告了视觉假体在视力恢复中的作用。
研究目标涉及外侧膝状体，他解释说，外侧膝状体是视路的主要组成部分，其位于中脑，是第一个接受视网膜突触的部位。
外侧膝状体由6个具有不同亚型的视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs）组成。底部2层涉及运动检测和对比敏感度，背层提供精细的空间细节和色觉。
“这是视觉传入系统中唯一一个在生理和解剖上将RGCs分开的部位，也就是说，双眼在此处都有突触”，他解释说。

外侧膝状体示意图

理论上的结论是，如果有一个电子阵列可以填充外侧膝状体，那么可以为两个半视野提供宽视野。这将使失明患者能够在熟悉的环境中有所辨识，提高患者的独立能力。

视皮层电极假体示意图

Rizzo还描述了一种通过超薄纤维刺激大脑的微创系统。在小鼠模型中，他和他的团队通过视觉刺激视网膜记录了动物的皮层反应。他的方法中的新变化是创建了一个3D电极阵列，可以在体积上填充一个结构，即外侧膝状体。他演示了如何操纵电极阵列来填充空间。他和他的团队已经获得了这项技术的专利。

视神经电刺激

Neuromodtronic GmbH的首席执行官Karl Schweitzer报告了通过电刺激视神经以重新激活休眠的视神经细胞及组织的新陈代谢。
这种非侵入性系统（Eyetronic）将焦点从眼睛转移到了视神经。该设备是由4个电极和一个护目镜框架组成。该方法旨在启动视神经细胞的新陈代谢并恢复视神经细胞的功能。
该方法在动物中实验中的结果显示，视神经的结构得到恢复，并有神经纤维的长出。

视神经电刺激示意图

为期12个月的研究数据中纳入了70名患者（101只眼），治疗后的结果显示63.4%的患者无进一步视野（visual field，VF）丧失，59%的VF改善了2.2dB。在接受1次治疗的7名正常眼压性青光眼患者（13只眼）中，结果显示更佳，69%的无VF进一步丧失，平均缺失改善1.8dB。
起效者中左眼和右眼的VF最大改善的是在第3个月，并能持续到12个月，这些结果令人鼓舞。该方法计划于2022年进行国际性的青光眼试验。

经电刺激，视野改善（红色标记区域）

细胞封装技术

细胞封装示意图

Neurotech的首席医疗官Thomas M. Aaberg博士目前在使用一种细胞封装技术结合睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）来保护视神经节细胞。
CNTF是一种由Mueller神经胶质细胞中的神经元内源性产生的神经营养因子，可有效延缓动物感光神经元的损伤，可能对视网膜的退行性疾病也有效。
2型黄斑毛细血管扩张症（macular telangiectasia，MacTel）（一种神经胶质细胞异常和光感受器丧失的疾病）和青光眼都可能受益于这种治疗。在MacTel小鼠模型中，给予玻璃体腔内植入CNTF，外节层的细胞损伤和凋亡显著减少。他说，在青光眼疾病中，可能还有一些独立于眼压的青光眼性视神经病变的机制存在。

2型黄斑毛细血管扩张症

CNTF对激光诱导的高眼压模型中的神经节细胞具有保护作用。为了克服CNTF半衰期短的因素，研究人员不得不在眼睛里建一个“CNTF工厂”。
NT-501是一种可用于细胞封装的植入物，玻璃体腔内植入后就可以解决这个问题。CNTF可以从玻璃体腔内到达并改善因MacTel影响的视网膜。
一项研究证明，玻璃体腔内植入经细胞封装后的CNTF后，疾病进展明显减缓。在青光眼患者的一只眼睛中测试新型NT-501的1期试点研究显示，患者的视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）和VF的改善持续了18个月。
2期试验中纳入了54名患者，结果显示RNFL增厚，但VF没有明显改善。一项扩展研究，将植入2个包含NT-501药物输送装置的细胞封装植入物。

光基因技术

Ophthalmology at Novartis全球负责人Cynthia L. Grosskreutz博士，报告了视力恢复的光基因技术。
该方法将基因疗法与基因工程光敏蛋白相结合，以取代因疾病而受损的光敏系统的过程，即调控和监测细胞和组织行为的组合方法。
视力恢复的挑战是许多不同的细胞必须一起工作。此外，还必须解决多个突变。这些疾病的共同点是视网膜的感光细胞已经丢失。
该方法的目标是使患者可以在熟悉环境中移动并在日常活动中自理，并且规避多种细胞的突变。
她说：“光基因技术具有恢复视网膜外层疾病的视网膜敏感性的潜力，并使患者能够看到。”

光基因技术示意图

光基因技术的三个组件包括光基因系统、光学传感器、光基因传递方法。随着年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）的进展，光感受器和视网膜色素上皮细胞逐渐丢失。这就是光基因技术的用武之地，可以引入基因疗法来利用剩余的功能性视网膜细胞，这些细胞可以感知光线并向大脑发送信号。
这是一项很有前途的技术，可以向退化的视网膜输送感光蛋白，并有可能治疗特定突变以外的遗传性视网膜疾病，最终可能使感光细胞尚有存活的疾病例如AMD等疾病受益。

神经保护和神经增强技术

ONL治疗公司首席执行官David Esposito报告了神经保护和神经增强技术。
其目标是锁定视网膜细胞的凋亡以及预防炎症。该公司已将Fas受体确定为视网膜细胞表面的治疗靶点。无论疾病处于哪个阶段，Fas受体都会被激活，并触发细胞凋亡和炎症信号，从而使恶性循环启动。

Fas受体激活细胞凋亡示意图

ONL-1204，是该公司研发的一种先导化合物，通过玻璃体腔内注射，靶向作用于人类细胞凋亡信号的上游Fas受体。
ONL-1204在急性适应症（如伴随黄斑脱离的孔源性视网膜脱离）和慢性适应症（如GA和开角型青光眼）方面均取得了良好的进展。
三个活跃的1b期计划正在进行中，第一个是伴黄斑脱离的视网膜脱离的剂量递增研究。目前4剂中已有3剂已被清除。ONL-1204被证实具有Fas受体的生物活性，且显示出安全和良好的耐受性。
他报告，几天的时间里，在人身上可以看到炎症反应得到控制。在GA患者中，有30例患者的最佳矫正视力高于自然病程中的最佳矫正视力，其中30例患者接受了3个剂量的评估，高剂量、低剂量和假治疗，其最佳矫正视力均高于自然病程中的最佳矫正视力。
首批开角型青光眼患者将在3月份接受治疗。这项研究将招募病情有进展以及视野缺损和RNFL变薄的患者。这些研究将评估药物的安全性、耐受性、患者的视野、细胞因子水平和检测视网膜凋亡细胞以作为早期疾病的预测指标。