中期肝癌治疗新方向：栓塞合并免疫及靶向药物

创作时间:

作者:

@小白创作中心

中期肝癌治疗新方向：栓塞合并免疫及靶向药物

引用

来源

https://www.liver.org.tw/journalView.php?cat=85&sid=1351&page=1

近年来，随着免疫疗法的发展，晚期肝癌的治疗取得了显著突破。免疫结合靶向药物已成为晚期肝癌的一线治疗方案。这是否意味着中期肝癌患者也能从中受益？最新研究给出了肯定的答案。

因初期症状不明显，许多肝癌患者被诊断时已处于中晚期，增加了治疗的挑战性。晚期肝癌在免疫疗法问世后存活率明显提升，中期肝癌过去多仅能依赖栓塞治疗，不过近期研究提供了新方向，经肝动脉化学栓塞（trans-catheter arterial chemo-embolization, TACE）合并免疫及靶向药物，可延缓病情恶化！

肝癌的治疗方式与期别密切相关，而常用的分期法为巴塞隆纳临床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer Classification，简称BCLC分期）。依据病人肝功能、肿瘤大小、肿瘤数目以及肿瘤是否侵犯血管及远端转移等情况，分为0（极早期）、A（早期）、B（中期）、C（晚期）、D（末期）共5期，给予开刀、电烧、栓塞或药物治疗等建议。

与早期肝癌病人相较，中期肝癌的存活率明显较低。根据卫福部国健署2011年至2019年的统计分析，国内肝癌病人之5年存活率，极早期可达70%，早期可达58%，中期则降为34%。而2019至2021年的统计显示，中期肝癌病人的存活率1年为75.8%，2年为60%，3年则降为49.2%，4年与5年尚无资料。

国内中期肝癌病人约占所有肝癌病例的20%左右，如何帮助这20%的中期肝癌病人寻找更有效的治疗方式，增加治愈的机会，成为医界亟欲突破之处。

中期肝癌多采用栓塞，但栓塞次数越多效果越差

中期肝癌一般指肝内有多颗肿瘤（至少一颗大于3公分），无血管侵犯、无肝外转移，但根据国际诊疗指引难以用开刀或电烧方式治愈。依据医界诊疗指引，建议优先采取栓塞治疗。但栓塞并非根除疗法，治疗后肝癌仍有复发可能，病人常需多次栓塞，早期甚至会“塞到不能塞”为止，此时往往病人的肝功能也变差了，即使有其他治疗可能，却因身体状况太差而无法进行。

因此，医界对于栓塞次数是否应有限制、哪些病人不适合栓塞，经常在医学会上讨论，例如肝肿瘤太大、数目太多或左右肝均有肿瘤、浸润型肝癌、肝功能不佳等，就不适合栓塞；若栓塞完甲胎蛋白指数仍高，代表效果不好，也不建议再做栓塞。有些研究也显示，栓塞次数越多，效果越差。

为此，不同国家或地区的诊疗指引也陆续针对中期肝癌提出除了栓塞以外的治疗方式，包括更积极的开刀、放射线治疗、钇90微球体内放疗、经动脉灌注化疗等。

中期肝癌除栓塞外再加免疫与靶向，研究指可缓解恶化速度

近年来，随着免疫疗法的发展，晚期肝癌的治疗有显著突破。免疫结合靶向药物已是晚期肝癌的一线治疗，约20%的病人用药后病情明显改善，甚至可能痊愈，这也促使医界思考，是否可将此疗法运用於中期肝癌患者，为他们带来更多的治疗选择。

2024年9月举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）中，药厂发表了LEAP-012临床试验第三期试验的第一次中期分析，将480名中期肝癌病人分为“栓塞+安慰剂”与“栓塞+药物（免疫药物pembrolizumab加靶向药物lenvatinib）”两组，采一比一随机分配。

根据试验结果，整体而言，栓塞合并药物的病人，肿瘤恶化的速度可减缓，疾病无恶化存活期（Progression-free survival, PFS）较长。

实验数据显示，栓塞合并药物组，追踪一年，有6成以上的病人还没恶化，单纯栓塞者只剩4成还未恶化，两组统计上有显著差距，代表栓塞合并药物是有意义的。

不过，栓塞合并药物组的病人存活时间是否较长？也就是存活率是否有改善？因过世的病人数仍少，目前尚无最后结论。理由之一可能是：当中期肝癌病人病情恶化为晚期时，也可能开始使用免疫加靶向药物，故难以呈现在实验数据上。

至于病人和医师都很在乎肿瘤有无缩小？药物加上栓塞组，将近一半（46.8%）的病人肿瘤直径可以缩小3成以上；单纯採栓塞者，肿瘤缩小的比率约三分之一（33.3%），两组差距在统计上具有意义。

副作用方面，药物加栓塞组可能因靶向药物之故，高血压、蛋白尿的副作用较明显，其他还有肝功能 AST、ALT升高，还好副作用大多能处理，並不严重。

另一试验亦证实合併免疫與標靶較不會惡化

另一项名为EMERALD-1的临床试验于2024年美国临床肿瘤医学会（ASCO）发表，亦是针对单独使用栓塞与栓塞合并药物的疗效加以比较。药物为免疫疗法durvalumab与靶向药物bevacizumab（D+B），两者皆为针剂。经过一年及一年半的追踪，栓塞合并药物组（TACE+D+B）的疾病无恶化期数据优于单独栓塞组，分别为55.5%对39.8%及43.1%对28.3%。至于肿瘤缩小的比率两组皆约4成多。

用药时机上，EMERALD-1临床试验一开始只给病人栓塞及免疫药物，等栓塞做完才加上靶向药物，可能因此副作用较温和。此研究也记录病人做了几次栓塞，大部分的病人只栓塞一、两次，反复再栓塞的病人已经很少了。至于LEAP-012的试验一开始就给病人免疫与靶向药物，再加上栓塞，栓塞也限制最多做两次。

从这两个试验看来，靶向药物应该先给或后给？采取什么做法对病人最好，需要详加考虑。此外，中期肝癌病人接受栓塞的次数不如想像中多，代表目前医师对于中期病人的治疗选项考量，确实会比以前宽广。另外，如果希望栓塞与药物治疗发挥更好的效果，确实不需多次栓塞，一開始就採取适合的治疗，比後面多次栓塞來得重要。

中期肝癌病人的治疗准则会因此改变吗？

在这些临床研究结果陆續发表後，针对肝細胞癌藥物治療使用的時機以及病患族群引起廣泛的討論。首先，「中期肝癌」這一分類，包含許多不同狀況：例如腫瘤雖多但集中在同一側肝臟的人，也許仍有機會開刀；也有病人透過栓塞或藥物等方式縮小腫瘤後，有機會採取更積極的治療，因此建議應再仔細將病人區分為有機會治癒和治癒機會渺茫者。目前看來，以栓塞合併免疫加標靶藥物治療，約有一半的病人腫瘤能縮小。如果未來能研究出預測指標，以評估哪些病人最可能有效；或是進一步合併不同治療增加腫瘤縮小的機會，就有可能提高治癒的機會。相關的臨床試驗正在進行中。

如果目前評估實在難以達到治癒的目標，從臨床試驗結果看來，採取栓塞加藥物治療，確實有延緩病情惡化的效果。只是提早使用免疫加標靶藥物治療，萬一疾病惡化，後面能用的治療選項恐怕不多。如何兼顧療效與安全，維持病患合理的生活品質，是我們目前需要努力的方向。

肝癌手术後，不建议使用免疫加標靶藥物

免疫加標靶並非萬靈丹。一項名為IMbrave050的三期臨床試驗，針對早期但復發風險高的肝癌病人，於手術或電燒治療後接續使用免疫藥atezolizumab及標靶藥bevacizumab（即俗稱A+B），另一組病人則未用藥。在2024年ESMO發表的追蹤分析顯示，術後使用藥物並未明顯改善病人的無復發生存時間，因此不建議肝癌手術後給予A+B作為輔助療法。