Nat Commun：压力大反而抗压？科学家揭示早期生活压力适应性增强神经机制
Nat Commun：压力大反而抗压？科学家揭示早期生活压力适应性增强神经机制
早期生活压力（ELS）可以增加精神疾病的风险，但同时也能触发心理韧性。FKBP51被认为与精神疾病风险增加相关，特别是在与ELS暴露的交互作用中。
2025年3月14日，马克斯·普朗克精神病学研究所Mathias V. Schmidt研究团队在Nature Communications杂志发表了题为“FKBP51 in glutamatergic forebrain neurons promotes early life stress inoculation in female mice”的研究论文，揭示了FKBP51在谷氨酸能前脑神经元中促进雌性小鼠早期生活压力的适应性增强。
研究背景与目的
FKBP51被认为与精神疾病风险增加相关，特别是在与ELS暴露的交互作用中。基于此，研究团队旨在探讨FKBP51在谷氨酸能前脑神经元中对ELS长期后果的作用，并探讨其在两性中的差异。
实验设计与主要发现
研究团队使用了缺乏谷氨酸能神经元中FKBP51的雄性和雌性小鼠（Fkbp5Nex）及其Fkbp5lox/lox同窝野生型（WT）对照组，从出生后第2天到第9天（P2-P9）接受了ELS范式或对照条件的处理，并在成年后进行了行为学实验测试和随后的结构磁共振成像（MRI）扫描。
行为学测试结果
- 焦虑样行为测试：在旷场（OF）和高架十字迷宫（EPM）测试中，暴露于ELS的雌性小鼠表现出抗焦虑表型，而在Fkbp5Nex小鼠中这种表型显著减弱。
- 记忆能力测试：在中性环境中，ELS暴露导致识别记忆受损，但在压力情境下的Morris水迷宫（MWM）中，暴露于ELS的雌性小鼠表现出更好的学习能力。
神经元结构与功能分析
通过对海马CA1区域锥体神经元的结构分析发现，ELS暴露显著增加了Fkbp5lox/lox小鼠的顶树突棘和基底树突棘的数量，但未改变Fkbp5Nex小鼠的树突棘数量。此外，ELS暴露还影响了海马CA1区域的树突分支复杂性和高频刺激（HFS）诱导的长时程增强（LTP）。
转录因子TCF4的作用
通过mRNA测序数据及后续分析，TCF4被确定为可能是Fkbp5lox/lox雌性小鼠中观察到的ELS诱导效应的重要调控因子。在海马谷氨酸能神经元中过表达TCF4的小鼠表现出与ELS暴露类似的有益行为效应。
研究结论
本研究表明，特别是在雌性中，早期生活压力通过诱导海马结构和功能的变化对行为产生了适应性影响。这些潜在的改变包括CA1锥体神经元的形态和电生理特性的变化，以及皮层和皮层下区域灰质（GM）和白质（WM）的变化，而这些变化依赖于谷氨酸能神经元中FKBP51的存在。部分这些依赖于FKBP51的变化可能通过TCF4转录因子对基因网络的转录驱动增强来调控。
这项研究为理解早期生活压力如何以适应性方式影响行为提供了深入见解，并提出了FKBP51和TCF4是研究ELS心理韧性机制的极具吸引力的目标。
图三 TCF4过表达在 Fkbp5lox/lox 小鼠中引发了与ELS暴露类似的有益行为效应