重大突破！泽布替尼联合来那度胺治疗DLBCL临床研究取得重要进展

重大突破！泽布替尼联合来那度胺治疗DLBCL临床研究取得重要进展

在第66届美国血液学年会（ASH 2024）上，天津医科大学肿瘤医院宋拯教授团队报告了一项重要研究成果：泽布替尼联合来那度胺治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ⅰ期研究最终分析。这项研究为DLBCL患者提供了一种新的治疗选择，其疗效与安全性数据令人鼓舞。

当地时间12月9日，在第66届美国血液学年会（ASH 2024）上，天津医科大学肿瘤医院宋拯教授代表张会来教授团队报告了他们牵头进行的“泽布替尼联合来那度胺治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的Ⅰ期研究最终分析”成果。

研究背景

宋拯教授指出，DLBCL是全球范围内常见的非霍奇金淋巴瘤类型，我国DLBCL在非霍奇金淋巴瘤中占比为40%左右。DLBCL患者经标准方案治疗后，但仍有约三分之一的患者在初次缓解后发展为复发或难治（R/R）性疾病，对于这类患者，传统的二线免疫化疗联合自体造血干细胞移植的治愈率很低。对于DLBCL三线以上的治疗策略，国内除了Car-T疗法外，新药方案相对匮乏。因此，临床对于R/R DLBCL患者的新型治疗方案仍有很大的需求。

据报告，BTK抑制剂泽布替尼单药治疗R/R DLBCL具有一定疗效，ORR能够达到29%42%，CR达到20%24%；免疫调节剂来那度胺对于R/R DLBCL也具有一定活性。临床前研究表明，泽布替尼和来那度胺在机制上具有潜在的协同作用。

因此，该团队于2020年在国内牵头开展了泽布替尼联合来那度胺多中心I期、开放性、剂量递增和剂量扩展研究，探索了这一方案在R/R DLBCL中的有效性和安全性。

研究方法简介

本研究纳入不适合接受大剂量治疗/干细胞移植且既往接受过≥1线全身治疗的R/R DLBCL患者。在第1部分中，患者接受每日两次160 mg泽布替尼联合每日一次剂量递增的来那度胺治疗（每组的目标剂量为15、20、25mg），用以观察治疗方案的安全性。在第2部分中，患者接受Ⅱ期推荐剂量（RP2D）来那度胺（25 mg）联合泽布替尼（每日两次160 mg）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，观察治疗方案的有效性（客观缓解率，ORR）。

主要结果分享及解读

该研究共入组66例患者，中位随访时间为16.5个月（范围：0.541.6个月），患者的中位年龄为59岁（范围：2385岁），83%的患者为Ⅲ/Ⅳ期疾病，42%的患者为难治性疾病，患者既往接受系统性治疗的中位线数是1.5线（范围：1~5线）。根据免疫组织化学（IHC）分析，65%的患者为non-GCB亚型；根据基因表达谱（GEP）分析，67%的患者为ABC型DLBCL。

在安全性方面，研究中未发生剂量限制性毒性，来那度胺的RP2D确定为25mg。74%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）；最常见的TEAEs为中性粒细胞计数降低（58%）、白细胞计数降低（29%）和淋巴细胞计数降低（20%），未发生3级以上出血事件。TEAEs导致7例患者（11%）停止治疗，2例患者（3%）死亡（心肺衰竭1例；肺炎1例；均认为与研究治疗无关）。

宋拯教授指出，该治疗方案的总体安全性与已知的泽布替尼、来那度胺安全性一致，并未发现新的安全性问题。此外，研究中观察到的≥3级不良事件主要为血液性毒性，这类毒性在临床实践中通常可通过支持治疗或暂时停药得到有效管理并恢复。

在疗效方面，66例患者的ORR为50%，其中35%的患者达到完全缓解（CR）。在50例接受RP2D来那度胺治疗的患者中，ORR为58%，42%的患者达到CR；中位缓解持续时间为14.9个月，中位PFS为5.5个月，12个月无事件生存率为34%。

根据IHC分析COO亚型，GCB亚型患者的ORR为50%，non-GCB亚型患者的ORR为62%；CR率分别为50%和38%。根据GEP分析的COO亚型，ABC亚型患者的ORR为69%，GCB亚型患者的ORR为45%；CR率分别为46%和45%。

该研究结果显示，两药联合治疗方案，尤其是来那度胺剂量为25 mg时，展现出了非常好的疗效。在CR率方面，相较于当前三线及以上DLBCL的其他新药治疗方案，如维泊妥珠联合BR方案，tafasitamab联合来那度胺，以及双抗体治疗等，本项研究数据并不逊色，为DLBCL患者提供了新的治疗选择。

值得一提的是，泽布替尼和来那度胺均为口服制剂，极大地提升了临床治疗的便捷性，为R/R DLBCL患者提供了一种全新的治疗模式，采用口服治疗能够达到与传统静脉输液治疗相同的治疗效果。

进一步的亚组分析显示，无论是在年龄、性别、疾病分期、疾病状态或前线治疗等各个亚组中，两药联合的疗效均未受到显著影响，这意味着几乎所有患者都有可能从这一联合治疗方案中获益。未来，后续的研究仍需继续探索耐药机制，以及优化治疗策略并延长患者的生存期，并基于分子分型，进一步分析哪些分子亚型的患者能够从中获得更大益处。

本文原文来自中国医学论坛报今日血液