细胞焦亡的多米诺效应-胞外囊泡传播新途径

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@小白创作中心

细胞焦亡的多米诺效应-胞外囊泡传播新途径

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来源

http://www.ylbsw.com/Article-3923020.html

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种近年来新发现的程序性细胞死亡方式，其特征是通过gasdermin-D（GSDMD）在细胞膜上打孔，导致细胞渗透压变化而发生胀大，最终细胞膜破裂。这一过程中，细胞会释放促炎细胞因子，如IL-1β和IL-18，以及损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活强烈的炎症反应。

2024年12月26日，Wright Skylar S及其团队在《Nature》杂志上发表了一篇重要研究，揭示了细胞焦亡通过胞外囊泡（EVs）传播的新机制。这项研究不仅深化了我们对细胞焦亡的理解，还为相关疾病的治疗提供了新的思路。

研究背景

细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥着关键作用。适度的细胞焦亡可有效清除被病原体感染的细胞，通过增强炎症反应，帮助免疫系统识别并清除病原体。然而，过度的细胞焦亡可能导致过度和持续的炎症反应，从而引发炎症性疾病。细胞焦亡对炎症的潜在影响机制，一直是研究的热点。

研究目的

本研究旨在探索细胞焦亡是否能够传播到旁观者细胞，以及这种传播的机制和潜在影响。

研究方法

研究人员采用了多种实验方法，包括细胞共培养实验、小鼠模型、胞外囊泡（EVs）分离和鉴定等。通过超速离心和尺寸排除色谱法（SEC）从细胞焦亡细胞中分离和鉴定了EVs，使用DNA-PAINT超分辨率显微镜技术和免疫电子显微镜技术来揭示细胞焦亡EVs上的GSDMD孔结构。

实验结果

细胞焦亡可以传播到旁观者细胞的质膜上：研究人员发现，细胞焦亡细胞可以诱导旁观者细胞的死亡，这种传播是独立于细胞接触的，并且通过分泌因子介导。

图1. 炎症小体介导的焦亡在体外和体内细胞间传播

EVs作为传播介质：研究人员发现，细胞焦亡细胞释放的EVs包含活化的GSDMD孔，并将其转移到旁观者细胞上，导致旁观者细胞的死亡。此外，研究还发现这些EVs能够触发多种细胞类型的旁观者细胞死亡，包括巨噬细胞、HeLa细胞和HEK293T细胞。

图2 细胞焦亡的胞外囊泡介导细胞之间的焦亡传播

GSDMD孔的移植：研究人员使用DNA-PAINT超分辨率显微镜和免疫电镜技术证实了EVs上的GSDMD孔结构，并证明了GSDMD孔可以从EVs转移到旁观者细胞膜上，导致旁观者细胞的细胞外裂解。

图3 细胞焦亡细胞释放胞外囊泡通过GSDMD传播旁观者细胞焦亡发生

EVs的致病性：研究人员证实了细胞焦亡EVs能够在体内诱导炎症反应和组织损伤，并增强已有的炎症反应。

图4 焦亡性囊泡携带GSDMD膜孔对旁观者细胞产生致病效应

实验结论

本研究揭示了细胞间通过EVs传播GSDMD孔，从而传播细胞焦亡的机制。这种通过EVs的GSDMD孔移植在旁观者细胞上的过程，揭示了疾病相关旁观者细胞死亡的级联关系，产生多米诺效应。

潜在应用

这项研究为理解细胞焦亡在疾病中的作用提供了新的视角，尤其是在败血症等炎症性疾病中。由于细胞焦亡与广泛的细胞死亡和不良预后相关，这项研究可能有助于开发新的治疗策略，即针对细胞焦亡EVs的治疗方法：例如焦亡型EVs清除剂或焦亡型EVs抑制剂，以抑制细胞焦亡传播和炎症性疾病。此外，这项研究还可能对癌症治疗和抗肿瘤免疫反应有所启发，因为细胞焦亡在调节抗肿瘤免疫中也扮演着角色。

感染性疾病治疗

增强抗菌免疫反应：细胞焦亡EVs可以通过释放促炎细胞因子和免疫原性物质来激活免疫系统，并增强抗菌免疫反应。因此，细胞焦亡EVs可以作为一种免疫调节剂，用于治疗感染性疾病。
靶向病原体：细胞焦亡EVs可能含有抗微生物肽或抗体，可以直接靶向和杀灭病原体。因此，细胞焦亡EVs可以作为一种抗微生物治疗剂，用于治疗感染性疾病。

抗肿瘤治疗

免疫原性细胞死亡(ICD)：细胞焦亡是一种ICD形式，可以促进肿瘤抗原的释放和抗原呈递，从而激活免疫系统并增强抗肿瘤免疫反应。因此，细胞焦亡EVs可以作为一种肿瘤疫苗，用于增强抗肿瘤免疫治疗的效果。
靶向肿瘤血管生成：细胞焦亡EVs可能含有抑制肿瘤血管生成的因子，例如血管生成抑制因子或miRNA。因此，细胞焦亡EVs可以作为一种抗血管生成治疗剂，用于抑制肿瘤生长和转移。
调节肿瘤微环境：细胞焦亡EVs可以通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞和细胞因子来抑制肿瘤生长。例如，细胞焦亡EVs可以抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的募集和活化，从而抑制肿瘤生长。