Nature子刊：CAF通过旁分泌IL-6诱导乳腺癌细胞的生长和放射抗性

Nature子刊：CAF通过旁分泌IL-6诱导乳腺癌细胞的生长和放射抗性

放疗是乳腺癌的重要治疗手段，但放射抗性一直是影响疗效的关键问题。近年来，越来越多的研究表明，肿瘤微环境在治疗耐药性中发挥着重要作用。其中，癌症相关成纤维细胞（CAF）作为乳腺癌中最主要的基质细胞，其作用机制备受关注。最近发表在《Cell Death Discovery》上的一项研究，揭示了CAF通过旁分泌IL-6诱导乳腺癌细胞生长和放射抗性的机制，为乳腺癌放疗提供了新的治疗思路。

放疗是乳腺癌的一种治疗手段，但是放射抗性对乳腺癌放射治疗的疗效却有很大的影响。几十年来，治疗耐药性的研究主要集中在癌细胞上，对肿瘤微环境（TME）关注很少。有研究表明，治疗耐药性不仅由癌细胞决定，还受肿瘤微环境的调控。在乳腺癌中，数量最多的基质细胞是癌症相关成纤维细胞 (CAF)，癌细胞与 TME 中的基质细胞相互作用，影响着疾病进展和化疗耐药。对此，研究人员针对 CAF 在乳腺癌细胞放射敏感性中的作用展开了探讨。

CAF 在体内增强乳腺癌细胞的生长和放射抗性

为确定 CAF 在体内是否促进乳腺癌细胞生长和放射抗性，研究者将 MDA-MB-231 细胞与 CAF 混合，辐射处理后注射到裸鼠体内。实验表明，CAF 联合注射组的肿瘤生长速度快于对照组,辐射对对照组有明显的生长抑制，但在 CAF 共注射组中仅产生轻微的生长抑制（图1A、B）。此外，CAF 联合注射组肿瘤重量也有增加，辐射会导致肿瘤重量略有下降（图1C）。免疫组织化学 (IHC) 染色显示，与对照组相比，CAF 联合注射组的增殖标志物 Ki-67 水平显著升高（图 1D、E）。这些结果证实了 CAF 诱导的体内乳腺癌细胞的生长和放射抗性。

图1：CAFs 促进体内乳腺癌细胞的放射抗性和生长

抑制 IL-6-STAT3 通路可阻断 CAF 诱导的乳腺癌细胞生长和放射抗性

为了确认 IL-6 是否介导 CAF 诱导的乳腺癌细胞生长和放射抗性，将含有 IL-6 中和抗体的CAF条件培养基（CAF-CM）与乳腺癌细胞一起孵育。IL-6 中和抗体处理阻断了CAF诱导的 STAT3 磷酸化（图2A）和乳腺癌细胞克隆数的增加（图2B、C）。重要的是，IL-6 中和抗体可消除 CAF 诱导的放射抗性（图2D）。而STAT3 抑制剂 Stattic可以有效消除 CAF 诱导的现象。表明 CAF 分泌的 IL-6 可激活 STAT3 信号通路，诱导乳腺癌细胞的生长和放射抗性。

图2：IL-6 中和抗体阻断了 CAF 诱导的生长和放射抗性

结论

结果表明，CAF 分泌的 IL-6 在体外和体内诱导乳腺癌细胞的生长和放射抗性。通过靶向 IL-6-STAT3 信号通路可增强乳腺癌细胞的放射敏感性，可将 IL-6/STAT3 信号通路确定为乳腺癌放疗中的重要治疗靶点。

参考文献：

[1] Guo, Z., Zhang, H., Fu, Y. et al. Cancer-associated fibroblasts induce growth and radioresistance of breast cancer cells through paracrine IL-6. Cell Death Discov. 9, 6 (2023). https://doi.org/10.1038/s41420-023-01306-3

[2] 39药品通、百度百科、方舟健客网