细菌治肿瘤？我国科学家做到了
细菌治肿瘤？我国科学家做到了
细菌治疗肿瘤，这个看似违背常理的治疗方法，其实有着悠久的历史。从19世纪末的首次尝试，到现代合成生物学的重大突破，科学家们终于揭示了细菌如何激活免疫系统来攻击肿瘤的奥秘。
细菌抗肿瘤，这是一个非常有历史的研究方向，就很像传统医学里提到的以毒攻毒。早在100多年前，大家就发现了一个神奇的情况，一个肿瘤患者，虽然肿瘤没切干净，但因为术中感染手术后发了高烧，等他退烧后，神奇的事情发生了，肿瘤竟然消失了？
这事情引发了威廉·科利的关注，他是个生活在19世纪末的美国医生，他专门去查了这个患者，发现真的活的好好的，于是他查阅了一些文献发现，各地都有类似的情况发生，肿瘤患者在一场感染引发的高烧后痊愈的病例。
于是乎，威廉产生了一个大胆的想法，就是我们说的以毒攻毒。他认为细菌可能分泌一种毒素，可以毒死癌细胞，如果让肿瘤患者故意感染致病菌的话，有可能会治好癌症。
当年对于人体临床实验并没有什么要求和管制，威廉也是想到啥就弄啥，他直接给癌症患者注射致病菌。
幸运的是，他第一次人体试验就成功了。
1891年，一个长了个大肿瘤的患者，就被他一针致病菌下去，高烧一场，肿瘤没了。
这哥们当时就有一种发现了新大陆的感觉，立马就发了论文。
可惜，他高兴的太早了，当他继续后边的10个病例的时候，发现了神奇的情况。
10位患者，有的根本不发烧；有的发烧了没熬过去，死了；还有的发烧了，肿瘤没变化；当然也有肿瘤消失的案例。
这事情就比较神奇了，没法解释的随机性啊。尤其是连续有病人在接受致病菌注射去世以后，他终于觉得这法子不太行。于是这哥们开始研究新的致病菌的法子，他觉得原来的致病菌杀伤力太大了，自己研究出了一个新的配方：改用过滤的链球菌培养液和粘质沙雷氏菌的培养液制成的混合液，对人体较安全。这就是后世大名鼎鼎的“科利毒素”。
威廉·科利第一次使用“科利毒素”是在一个患肠道肉瘤的病人身上，病人很快恢复了健康。他一生治疗了几百例癌症患者，包括乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肉瘤、淋巴癌、骨髓瘤和白血病。可以说是五花八门。
科利毒素的疗效因患者的癌种和个体差异而有所不同，部分研究发现，它在骨肉瘤和某些软组织肿瘤中的缓解率可能达到 30% 甚至更高，但对于其他类型癌症（如实体瘤），疗效则相对较低。因此，科利毒素虽然在个别病例中展现了惊人的抗癌效果，但因其疗效不稳定、难以标准化，未能成为主流疗法。
尽管科利毒素在个别癌症患者中展现了惊人的疗效，但由于疗效不稳定、治疗风险高，并没有获得当时主流医学界的完全认可。
所谓的“科利毒素”疗法一直被认为是旁门左道，一直到后边的1959年。
1959 年，一篇发表在《Nature》的研究发现，BCG 疫苗（卡介苗）可以延长患癌小鼠的生存期，这表明免疫系统可能在肿瘤控制中起到关键作用。后来，这一发现推动了 BCG 在膀胱癌免疫治疗中的应用，成为迄今为止最成功的细菌免疫疗法之一，为现代癌症免疫治疗奠定了基础。
Lloyd J. Old 的研究则进一步推动了现代肿瘤免疫学的发展，他被称为现代肿瘤免疫学之父。
而威廉，也成为了肿瘤免疫疗法之父。
根据免疫学知识，我们知道并不是细菌分泌了什么毒素毒死了癌细胞，而是激活了免疫系统，是免疫系统杀死了癌细胞。
但虽然根据免疫疗法揭示了细菌疗法治疗癌症的潜力，但因为细菌疗法的安全性、可控性和疗效难以保证，而同期的放疗和化疗效果对于肿瘤的治疗更加的直接，所以在随后的几十年里，细菌肿瘤疗法基本是陷入了停滞的阶段。
其中有几个问题一直在困扰着我们，其中最核心就是，细菌是如何激发免疫系统来攻击肿瘤?
这次来自于中国科学院深圳先进技术研究院和中国科学院上海营养与健康研究所的两个研究团队联合发表在CELL上的“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”，很好的解答了我们的困惑。
甚至于，他们通过数学模型和定量实验，达到了一个既要又要还要的三种目标，也就是“既靶向实体肿瘤，又躲避先天免疫系统，还杀伤癌细胞”这种一箭三雕的难得的成果。
论文里有大量的免疫学的内容和定量合成生物学的内容，所以理解起来有很多的门槛，但这项研究揭示了细菌治疗肿瘤的关键机制，为开发新型肿瘤免疫疗法提供了重要线索。
前边也说细菌肿瘤疗法在之前很长一段时间陷入了停滞的状态，而近些年随着合成生物学的快速发展，科学家改造出了很多的抗瘤细菌，对于推动肿瘤免疫治疗起到了非常大的促进作用。
比如这次的研究团队就对沙门氏菌进行了大刀阔斧的改动，制作了一种能够在肿瘤组织中高效存活并且大量繁殖，但在正常人体组织中会被免疫系统快速清除的毒株。
经过实验验证发现，这种新型改造的细菌在结肠癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种疾病动物模型上具有很好的治疗效果。
那这是怎么做到的呢？研究团队对这种细菌以及相关的细胞因子进行了大量的研究。最终，发现关键点来自于白介素-10。
有几个概念需要理解。
什么是细胞因子？
细胞因子（Cytokines） 是一类由免疫细胞和其他细胞分泌的小分子蛋白质，它们负责在细胞间传递信号，调控免疫系统、炎症反应、细胞生长和组织修复等生物过程。细胞因子像“细胞间的信使”，它们通过与特定细胞表面的受体结合，激活信号通路，从而影响细胞行为。
也就是说细胞和细胞之间，甚至是细胞和细菌之间的通讯联络，都是通过细胞因子完成的。
那什么白介素又是什么？
白介素（Interleukin, IL） 是一类由免疫细胞分泌的细胞因子，在免疫系统调控、炎症反应、细胞通讯 中发挥重要作用。白介素主要由 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞产生，能够调节免疫细胞的增殖、分化和活化。
不同的白介素具有不同的功能，有的促进免疫反应（促炎作用），有的抑制免疫反应（抗炎作用）。目前已经发现了 IL-1 到 IL-38 这些白介素家族成员。
其中比较著名的有白介素6，这是一个强烈的促炎性细胞因子，它可以增强免疫反应，可促进炎症、抗体生成和 T 细胞活性，但过度表达可能导致慢性炎症、癌症和自身免疫疾病。
而这次的主角白介素10，和白介素正好相反，是最强的抗炎性细胞因子之一，它的主要作用是抑制炎症、降低免疫过度反应，有助于维持免疫稳态，但在某些情况下会促进病原体存活和肿瘤免疫逃逸。
正常情况下，IL-10 表达较低，这样可以让T 细胞、B 细胞和中性粒细胞适度活化，以应对病原体感染，同时避免对自身组织的攻击。
但科学家研究发现，大部分的肿瘤微环境（TME）中，IL-10，都是远高于人体正常的表达水平的，这是因为肿瘤通过了多种渠道，提高了IL-10的表达，从而通过这种方式来抑制免疫系统，从而逃避自身的免疫系统攻击。
这里的机制也很多，比如一些肿瘤细胞的基因突变，直接增加了IL-10分泌。比如常见的p53 突变、STAT3 过度激活等都可能导致 IL-10 分泌增加。还有一些肿瘤是通过诱使巨噬细胞（TAMs）转变为 M2 型巨噬细胞，大量分泌 IL-10。
无论是通过哪种方式，最终结果就大量分泌的IL-10，会抑制 CD8⁺ T 细胞增殖和活化。而CD8⁺ T细胞是抗肿瘤免疫的主力军，负责直接杀死肿瘤细胞。当CD8⁺ T细胞被抑制后，就会造成肿瘤细胞无法无天的局面。
那细菌又是如何激活肿瘤细胞里的免疫回路的呢？这里就更有趣了。细菌也是增加了IL-10的分泌。
这是怎么个事儿呢？细菌在进入人体组织后，通过激活肿瘤微环境中的模式识别受体（如 Toll 样受体 TLR4 和其他先天免疫传感器），诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌 IL-10。
细菌的这种操作目的很明显，就是降低被感染者的免疫反应，尤其是降低中性粒细胞的活性，来保持自己的生存。
但神奇的一幕出现了，本身肿瘤环境内的IL-10就已经非常高了，细菌进去以后又额外的增加了IL-10,按着常规理解，这么高的IL-10表达应该更进一步的抑制肿瘤里的免疫反应，然而神奇的事情发生了，确实肿瘤里的中性粒细胞被抑制了，但CD8+T细胞被激活了！
这多少有点物极必反或者是歪打正着的感觉，那到底这是怎么实现的呢？
研究团队给出了一种解释，也就是迟滞效应。这也是这篇论文里让我理解起来最头疼的部分。
这里首先要了解一个新概念，IL-10R，也就是白介素10受体。这是个什么东西呢？它是负责介导 IL-10 的生物学功能，当IL-10结合到IL-10R的时候，它们会激活一个信号通路，来产生抑制免疫的作用。
而实际上比这个更复杂，IL-10不仅自己发挥免疫抑制作用，还能诱导 IL-10R 表达，而当IL-10和IL-10R结合后，还会促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌更多 IL-10。也就是说，他们形成了一个自我强化的回路。
但这个回路并不是线性增加的，它是一种非线性且时间依赖的正反馈调节，这导致肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞进入 IL-10R 高表达状态，并在 IL-10 信号下降后仍能保持高表达，形成 长期的免疫抑制或免疫调节状态。
这一机制使得肿瘤中的免疫细胞即使在 IL-10 水平降低后，仍然保持高 IL-10R 表达，维持 IL-10 介导的免疫调控作用，使免疫系统在一段时间内仍处于被抑制的状态。这种现象类似于生物系统中的“记忆效应”。
这也是这个研究的核心之一。
而由于细菌的介入，导致本身这个IL-10点自我强化回路被破坏，它刺激巨噬细胞产生的更多的IL-10，激活了原本被抑制的CD8+ T细胞，从而恢复了杀伤肿瘤细胞的能力。
这里就是让我困惑了2天的核心，因为传统意义上来说，IL-10 主要是免疫抑制因子，抑制 CD8⁺ T 细胞的增殖和杀伤能力，让肿瘤逃避免疫攻击。
但在这项研究中发现，在某些情况下，它可以促进 CD8⁺ T 细胞的活化，这可能是因为在IL-10R 高表达状态下，CD8+T 细胞的代谢状态可能发生了变化，使其能够在 IL-10 介导的环境下重新恢复杀伤功能，并在其他促炎因子（如 IL-12 和 IFN-γ）的辅助下恢复抗肿瘤活性。
研究团队提出了三个核心机制：
1. IL-10/IL-10R 形成正反馈环路，驱动 IL-10R 高表达状态
IL-10 诱导 IL-10R 表达，形成正反馈回路，使 IL-10R 的表达水平非线性增加，形成迟滞效应。这一机制使肿瘤浸润免疫细胞进入 IL-10R 高表达状态，使其受到 IL-10 介导的强免疫抑制。
2. 细菌介导的 IL-10 信号促进免疫逃逸
细菌感染可诱导肿瘤相关巨噬细胞分泌 IL-10，进一步增强IL-10R介导的免疫抑制。这会抑制肿瘤相关中性粒细胞（TANs） 的抗菌活性，使细菌能够在肿瘤微环境中生存，同时 激活 CD8+组织驻留记忆 T 细胞（CD8+TRMs），促进抗肿瘤免疫反应。
3. IL-10R高表达免疫细胞在多种实体瘤中普遍存在
研究分析了人类样本，发现 IL-10R 高表达的肿瘤浸润免疫细胞在大多数人类实体瘤类型中广泛存在。
这表明 IL-10/IL-10R 轴可能是普遍的肿瘤免疫抑制机制，并且可以作为潜在的免疫治疗靶点。
这篇研究，不但解释了困扰我们许久的问题，就是细菌如何激活肿瘤免疫来消灭肿瘤，同时也利用定量合成生物学的技术构建出了一个可能是具有普适性的抗癌的治疗靶点，未来可能用于多种癌症的治疗，为人类攻克癌症难关提供了一个非常有力的方向。