肿瘤核弹会超越ADC的魔法吗？
肿瘤核弹会超越ADC的魔法吗？
核药收购热潮再次被阿斯利康推上新的高度。近日，阿斯利康以超20亿美元的款项收购Fusion ，其核心产品FPI-2265处于II期临床。而去年，礼来斥资14亿美元收购POINT Biopharma公司，囊获两款Ⅲ期RDC管线PNT2002和PNT2003。BMS斥资41亿美元收购RayzeBio公司，首发管线RYZ101已进入Ⅲ期临床。毫无疑问，这是被先行者诺华的Pluvicto药物在2023年优秀的临床及市场表现所激发的并购热情。那么核药RDC能否复刻“魔力子弹”ADC的优秀表现？
从结构上看：
ADC是将抗体与已知有效的毒性分子连接组成，其结合了靶向药物和化疗药物的特点，可避免伤及正常细胞，实现精准治疗。其包含抗体antibody、linker、小分子药物drug三个结构模块。
RDC相较ADC，在原有三大结构之下，还新增了螯合物，并且在配体、连接臂与有效载荷部分。最大的区别在于药物载荷，RDC的有效载荷为放射性核素，只需依靠射线照射杀伤肿瘤细胞，不需要进入肿瘤细胞内。RDC利用物理性质的肿瘤杀伤理念，理论上来说更不容易产生耐药性。
配体方面，由于RDC的放射特性，其往往需要更精准的导向和更快的代谢率。技术关键突破难点关键是螯合物，金属核素需要借助螯合剂，现有螯合剂使用中，肾脏、肝脏代谢还未达到很好的水平。
从临床应用上看：
ADC表现不同类型肿瘤的治疗潜力
RDC在治疗前列腺癌上临床获益明显
全球15款上市的ADC药物，治疗疾病涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。其中第一三共/阿斯利康的德曲妥珠单抗披露的数据相对优异。
德曲妥珠单抗的DESTINY-PanTumor02研究分析显示其HER2表达实体瘤中不同肿痛类型的潜力，总研究人群中经研究者评估的确认的客观缓解率为37.1%。中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为13.4个月。
来源：ESMO年会
而RDC药物目前的先行者之一是诺华的Pluvicto， III期PSMAfore试验积极数据：PSMAfore达到了无影像学进展生存期（rPFS）主要终点，HR为0.411，与对照组相比，Pluvicto组的中位rPFS增加了一倍以上，达到12个月。
从市场表现上：
ADC全球突破百亿美元大关
RDC展现爆发力，增长261%
2023年上市ADC药物销售额超百亿美元，市场表现较好的ADC是阿斯利康的优赫得Enhertu（德曲妥珠单抗）和罗氏的赫赛莱Kadcyl（恩美曲妥珠单抗），他们2023年全球的销售额都分别超20亿美元，其中优赫得大增113%。
而诺华旗下2款核药Lutathera和Pluvicto在2023年总销售额突破15亿美元（折合人民币114亿元），Pluvicto显示出比Lutathera更强的销售爆发力，上市才2年，在产能受限的情况下， 2023年销售总额达9.8亿美元，同比增长261%。
来源：诺华2023年财报
但是RDC产业准入壁垒比ADC高很多。在产能上，严重缺乏医药同位素供应，且自主化产能低、缺口大、严重依赖进口，在买卖关系中处于较弱势地位，难以掌握定价权。整体监管体系特殊、复杂且严格。另一方面，设备、技术人员壁垒高，医疗机构倾向于品牌力强的企业。同时，放射性核素不仅仅有放射性，同时还有区别于其他药物的特定半衰期、辐射自分解及不稳定性等特性，使得其对于物流配送有着极高的要求。