Nature重磅发现：CAR-T细胞中潜伏的疱疹病毒会被重新激活

Nature重磅发现：CAR-T细胞中潜伏的疱疹病毒会被重新激活

在我们出生后的头几年时间里，就会接触到几乎感染了整个人群的地方性病原体。虽然这些感染及症状通常会逐渐消失，但来自疱疹病毒科、多瘤病毒科、腺病毒科和微小病毒科等家族的病毒可能会潜伏在人体内，在健康个体中稳定保持。而在急性应激条件下，例如骨髓移植或创伤后的免疫抑制状态下，这些潜伏病毒可能会重新激活，进而导致各种复杂的临床表现。

虽然有关于潜伏病毒再激活的研究报道，但我们对病毒潜伏的因素和机制以及潜伏病毒再激活的背景缺乏全面了解。

值得注意的是，潜伏病毒再激活最近被描述为接受CAR-T细胞疗法的癌症患者的一种并发症。近期的一项前瞻性研究显示，大约有十分之一的患者在输注CAR-T细胞后会检测到人类疱疹病毒6型（HHV-6）病毒血症，输注CAR-T细胞到首次检测呈阳性的中位时间为22天。

这些新兴的细胞疗法通常与清髓化疗联合使用，治疗过程中驱动病毒潜伏和再激活的因素尚未完全阐明。

2023年11月8日，斯坦福大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Latent human herpesvirus 6 is reactivated in CAR T cells的研究论文。

该研究使用全面的基因组学分析，将特定的人类细胞状态与潜伏病毒再激活事件联系起来。通过对现有测序数据集的重新分析，研究团队发现，一种地方性β疱疹病毒——人类疱疹病毒6型（HHV-6），在标准的CD4+T细胞培养中被重新激活。使用单细胞基因组学，研究团队描述了一种罕见的CAR-T细胞状态，在体外细胞培养和患者体内都具有HHV-6的高表达。

及与这些发现，研究团队建议，在当前和未来的细胞治疗产品中，应当广泛考虑细胞疗法中潜伏病毒再激活的可能性。

细胞疗法为癌症患者带来了持久的临床益处，尤其是血液类癌症。目前，FDA已经批准了6款CAR-T细胞疗法上市，但对于细胞疗法的风险研究仍然不足。例如，我们缺乏对接受T细胞疗法的患者出现的毒性机制的全面了解，包括最近报告的CAR-T细胞治疗后HHV-6病毒再激活引起的脑炎。

在这项研究中，研究团队通过PB规模的病毒基因组挖掘，全面探索了人类潜伏病毒的再激活，并证明HHV-6B可以在人类CD4+T细胞培养物中再激活。

HHV-6在人类T细胞中被重新激活

利用单细胞RNA测序，研究团队在研究级同种异体CAR-T细胞中鉴定出一种罕见的HHV-6“超表达者”（约300-10000个细胞中有1个表达HHV-6），它们具有高病毒转录活性。

研究团队通过分析接受美国FDA批准的细胞治疗产品或处于临床研究中的患者的单细胞测序数据，确定了患者体内HHV-6超表达CAR-T细胞的存在。

FDA批准的CAR-T细胞和临床使用的CAR-T细胞在体内和体外的HHV-6再激活

总的来说，这些研究结果证明了，综合基因组学分析在暗示细胞治疗产品作为临床试验中报道的溶性HHV-6感染的潜在来源方面的效用，并可能影响自体和异体细胞治疗的设计和生产。

这项研究对现在的临床前细胞疗法和未来的细胞疗法应用具有启示意义。该研究观察到HHV-6在天然T细胞和工程T细胞以及FDA批准的CA-T细胞临床输注后的再激活。这些数据表明，HHV-6在体外的再激活是独立于CAR转基因的，而与T细胞的激活、增殖和培养时间有关，这可能使病毒能够在更有利的条件下传播。

该研究在体外和体内观察到裂解性HHV-6随着时间的推移而增加，这表明在单个时间点筛选病毒的细胞治疗产品（例如预输注产品）可能不足以从最终治疗产品或其在体内的结局中识别病毒阳性细胞。

目前FDA已经批准了6款CAR-T细胞疗法上市，但还没有明确的建议要求细胞治疗产品在输注前进行潜在病毒筛选。基于这项研究中的发现，研究团队建议，在当前和未来的细胞治疗产品中，应当广泛考虑细胞疗法中潜伏病毒再激活的可能性。

从广义上来说，这项研究证明了全面基因组测序和分析在解开复杂临床表型方面的效用，并最终通过细胞治疗提出了一种未被认识的病毒感染途径。