多国指南推荐 CAP 治疗方案添加大环内酯类药物，柳叶刀最新研究添证据
多国指南推荐 CAP 治疗方案添加大环内酯类药物，柳叶刀最新研究添证据
社区获得性肺炎（CAP）是全球范围内发病率和死亡率较高的疾病。近年来，多项研究和指南推荐将β-内酰胺类和大环内酯类药物联合使用作为CAP的标准治疗方案。最新发表在《柳叶刀呼吸病学》杂志的ACCESS研究，为这一治疗方案提供了新的临床证据。
成人社区获得性肺炎（CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎，该病在全球的发病率和死亡率均较高[1]。
多项回顾性研究表明，联合使用抗生素，特别是 β-内酰胺类和大环内酯类，与单用 β-内酰胺类相比，可提高肺炎球菌肺炎住院患者的生存率[2]。目前多国指南均将 β-内酰胺类 + 大环内酯类药物推荐作为住院 CAP 患者的标准治疗，内容详见下表[1,3-6]：
表 1. 各国指南对住院 CAP 患者使用 β-内酰胺类 + 大环内酯类作为标准治疗的推荐详情
不过，以上这些指南所作出的推荐，多数是基于观察性研究和荟萃分析的结果，而不是随机临床试验的结果。鉴于欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）已经引入社区获得性肺炎早期临床反应的新主要终点，并强调了此类试验的必要性，因此开展了*ACCESS（克拉霉素治疗希腊社区获得性肺炎的早期抗炎反应）试验[7]。该研究于 2024 年 1 月发表于《柳叶刀呼吸病学》杂志。
- MA 和 FDA 对于「早期临床反应」的解释为：在治疗开始 72 小时后，使用呼吸症状严重程度评分，包括咳嗽、呼吸困难、胸痛和痰液产生的变化。
引入全新研究终点，更好满足临床需求
ACCESS 研究是一项3 期前瞻性、双盲、随机对照试验，目的是评估 β-内酰胺类抗生素的基础上联合克拉霉素治疗社区获得性肺炎（CAP）住院患者在治疗早期（72 小时后，即第 4 天）的获益。
入组标准
●患社区获得性肺炎、需入院治疗
● 至少有两种社区获得性肺炎相关症状（咳嗽、咳脓痰、呼吸困难或胸膜炎性胸痛）
● 满足 ≥ 2 项全身炎症反应综合征（SIRS）标准
● 序贯器官衰竭评估（SOFA）评分 ≥ 2 分
● 降钙素原浓度 ≥ 0.25 ng/mL
● ≥ 18 岁
分组（1:1 分配）
● 标准治疗*组 + 克拉霉素组
● 标准治疗 + 安慰剂组
*标准治疗为 β-内酰胺类抗生素：头孢曲松 2 g，每天 1 次，静脉滴注；或静脉滴注 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，可以是阿莫西林/克拉维酸，或氨苄西林/舒巴坦，或哌拉西林/他唑巴坦，每天 3～4 次。
克拉霉素治疗：500 mg，q12 h，口服，连续 7 天。
研究终点
主要终点为复合终点，在治疗第 4 天进行评估，要求患者满足两个条件：
● 与第 1 次访视相比，呼吸道症状严重程度评分下降 ≥ 50%，且无需改变护理治疗标准；
● 满足以下任一条标准：与访视 1 相比，SOFA 评分下降 ≥ 30% 或降钙素原发生有利改变（指与访视 1 相比，降钙素原下降 ≥ 80%，或血降钙素原 < 0.25 ng/mL）
次要终点针对主要终点的每个组成部分分别进行分析：
● 发生新的败血症事件的时间
● 治疗第 4 天时血清细胞因子水平等
研究表明克拉霉素可改善 CAP 患者早期临床反应，延迟首次发生新败血症的时间
ACCESS 研究的结果显示，克拉霉素组 91 名（68%）患者在治疗第 4 天达到主要终点；安慰剂组 51 名（38%）患者达到主要终点（OR = 3.40，95% CI 2.06～5.63，P< 0.0001）。
图 1. 主要复合研究终点[7]
同时，克拉霉素组第 28 天前出现新败血症的患者为 18 名（13%），显著少于安慰剂组的 32 名（24%）（HR = 0.52 [95% CI 0.29～0.93]，P= 0.026）。
图 2. 新发脓毒症随时间的进展[7]
研究显示克拉霉素可通过调节免疫功能为 CAP 患者带来获益
CAP 是一种以免疫麻痹为特征的疾病，伴有促炎细胞因子（如 IL-8）与抗炎细胞因子 IL-10 之间的比率下降、血中单核细胞（PBMC）产生的 TNFα 减少[8]。ACCESS 研究结果表明，克拉霉素能逆转免疫麻痹，使 PBMC 产生的 TNFα 增多，循环 IL-10 减少，与安慰剂组相比增加促炎因子 IL-8 和抗炎因子 IL-10[7]。
图 3. 克拉霉素治疗对第 4 天时促炎细胞因子的变化[7]（左：治疗第 4 天时 IL-10 下降 25% 以上或低于检测下限的比例，右：治疗第 4 天时 IL-8 及 IL-10 较基线下降 15% 或更少的患者比例）
全球荟萃分析提示大环内酯类药物可更好地解决社区获得性肺炎
既往已有多项研究表明大环内酯类作为联合用药治疗 CAP 的病死率较低[8,9]，一项 2014 年的 meta 分析也显示[10]，危重患者大环内酯类联合治疗的有益死亡风险比为 0.75（95% CI 0.58～0.96，P= 0.02，I² = 57%）。但这些研究时间较为久远，大环内酯类抗生素在 CAP 治疗中的作用似乎仍缺乏强有力的证据支持，这一类抗生素的重要性似乎也一直存在被低估的现象。
为此，Kyprianou 等学者在 2023 年开展了一项针对大环内酯类药物治疗对社区获得性肺炎（CAP）获益的全球 meta 分析。研究纳入了 1994 年至 2022 年间发表的 47 篇文章[11]，包括 58,759 例患者。
研究主要终点为大环内酯类药物对 CAP 30 天死亡率的获益，纳入 58,759 名患者。结果显示，在 CAP 治疗方案中添加大环内酯类药物可使 30 天死亡率相对降低 35%（OR = 0.65，95% CI 0.51～0.82）。
图 4. 大环内酯类药物对 30-d 死亡率影响的森林图[11]
研究的关键次要终点为 CAP 缓解率，纳入 6,465 例患者，结果发现在 CAP 治疗方案中添加大环内酯类药物可使缓解率相对提高 23%（OR = 1.23，95% CI 1.00～1.52；P< 0.05）。
图 5. 大环内酯对 CAP 缓解率影响的森林图[11]
有四项研究报道了具体使用的抗生素（阿奇霉素和克拉霉素），亚组荟萃分析显示[11]，克拉霉素对 28 天死亡率的益处显著大于阿奇霉素（P= 0.04）。联合阿奇霉素的总死亡率为 22.2（806/3630），而联合克拉霉素的总死亡率为 8.8%（37/419），克拉霉素的优势差异具有统计学意义（OR = 0.34，95% CI 0.24～0.48，P< 0.001）。
尽管部分研究结论互相矛盾，存在数据不足的现象，但值得注意的是，β-内酰胺类 + 大环内酯类目前仍是重症 CAP 的标准治疗[1-6]，期待未来可以开展大型 RCT 研究来进一步验证该结论。
总结
社区获得性肺炎（CAP）在全球的发病率和死亡率均较高，多国指南均将 β-内酰胺类 + 大环内酯类药物推荐作为住院 CAP 患者的标准治疗，但这类抗生素的重要性或许一直都被低估了。
EMA 和 FDA 引入社区获得性肺炎早期临床反应的 CAP 相关研究新的主要终点后，研究需求量大，ACCESS 研究应运而生。
ACCESS 研究和全球荟萃分析的结果表明，在 CAP 治疗方案中添加大环内酯类药物可降低死亡率，提高缓解率，改善早期临床反应。
后记
有力的医学疗效的循证证据对于临床医生考虑治疗方案具有指导意义，同时医生同道选择药物时应充分权衡，合理选择抗生素，减少耐药。
参考文献
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