Neuron最新研究：大脑如何将振动触觉信号从时间编码转换为速率编码？
Neuron最新研究：大脑如何将振动触觉信号从时间编码转换为速率编码？
振动触觉信号在大脑中的编码和解码机制一直是神经科学领域的研究热点。近期，日内瓦大学Daniel Huber团队在《Neuron》期刊发表重要研究成果，揭示了振动触觉信号从时间编码到速率编码的转换过程，并为神经假肢的开发提供了新的思路。
振动是我们触觉经验的基本组成部分，我们能利用感知振动来完成许多日常活动。在哺乳动物中，高频振动（＞100 Hz）由帕西尼氏小体（Pacinian corpuscles, PCs）转换为电信号，这些帕西尼氏小体由位于背根神经节（dorsal root ganglia, DRG）的初级感觉神经元支配。这些电信号被传递给内侧丘系（dorsal column nuclei, DCN）的第二级神经元，后者再投射到丘脑的腹后外侧核（ventral posterolateral nucleus, VPL）的神经元，最后投射到初级体感皮层（primary somatosensory cortex, S1）。
早期的电生理记录显示，从感受器末梢器官到DRG神经元产生的动作电位都可靠地与高达1,000Hz的振动的周期同步。然而，关于这种精确的时间编码如何在中枢神经系统中被处理以实现特定特征的计算，以及通常使用速率编码的方式，知之甚少。
猫的髓质中有少数关于振动神经元反应的研究，主要发现低频下神经元尖峰与刺激相位呈1:1锁定的相关性。相较之下，对VPL区的研究更深入，其被认为是沿内侧丘系通路的向上感觉信息整合中心，该区域的神经元偶尔表现出时间同步，并且对振动频率和神经适应的复杂性更高。在皮层水平，不同的编码模式已被描述。灵长类动物S1中，振动信息似乎由精确的尖峰模式表示，类似于皮肤机械感受神经末梢，并且直到次级体感皮层（secondary somatosensory cortex, S2）才出现频率依赖的发放频率（firing rate）调制成为主要神经编码，而相位锁定反应似乎不存在。啮齿动物S1中，神经元似乎通过对特定刺激特征调整的速率编码来表示振动频率，这类似于许多其他感觉方式中发现的特征选择性编码。
由此可以提出一个问题：周期性同步动作电位（时间编码）如何在周围机械感受器的传入神经纤维中沿着上行神经轴转换为大脑皮层中的速率编码？尽管在大鼠的胡须系统中已经研究了低频率（<10 Hz）类似的转换，但对于高频率编码的皮肤振动触觉刺激仍然不清楚。为了探讨皮肤振动触觉刺激的高频编码机制，日内瓦大学的Daniel Huber团队在Neuron期刊上发表研究结果Transformation of neural coding for vibrotactile stimuli along the ascending somatosensory pathway，通过记录背侧柱内侧脚神经通路，揭示了感觉感知的基本编码原理和规则，并利用光遗传学技术揭示其神经编码转换的电路机制，还进一步测试了这些编码策略在神经假肢中作为人工感觉反馈的潜力，这项研究结果为人工模拟神经假肢中的振动触觉刺激提供了关键见解。
研究人员首先通过对麻醉小鼠的体感通路进行体外电生理记录，探究了神经编码对振动的转换位置和机制。结果显示，低阈值机械受体（low-threshold mechanoreceptors, LTMR）能够对高达1900Hz的振动产生相位锁定反应，并且这种精确的时间编码在脑干的薄束核（gracilenucleus）中得到了保留。研究人员还通过电子显微镜观察了脑干的突触结构，但没有发现类似于听觉系统中的结构，表明神经系统可能通过不同的机制实现高频振动信息的传递。与DCN水平显示的可靠传递相反，丘脑VPL和体感皮层中丢失了这种精确的时序编码丢失了，表明振动信息出现在脑干下游，即在上行通路中振动的时间编码丢失发生在丘脑水平。
研究表明，振动频率在丘脑和皮层中纯粹是以速率编码进行表示，而脑干以外没有循环相位锁定的尖峰活动，但是速率编码也可能存在于上行通路的早期阶段。研究发现，从神经纤维到大多数振动响应单元，都表现出对不同振幅下频率的偏好。神经记录显示，神经纤维具有覆盖广泛频率的宽调谐曲线，表明外周振动存在中等程度的速率编码。脑干薄束核的调谐曲线模式和分布与外周相似。相反，丘脑腹后外侧核的调谐曲线变得更加窄，感觉皮层的调谐曲线也是如此。从外周到皮层的振动频率调谐曲线宽度（通过半高全宽定义）的比较表明，S1中调谐曲线变窄的主要步骤涉及丘脑回路。此外，研究发现丘脑的ISI的变异系数（CV）也显著增加。综合以上结果表明，从机械感受器时间编码到皮层速率编码的神经编码转换主要发生在丘脑。
时间编码的损失可以部分归因于强的、频率依赖的抑制型兴奋连接，这些连接在DCN和VPL之间提供“驱动”型输入，然而这不能解释速率编码调整的显著性狭窄。为了解开神经电路在丘脑中如何贡献于神经编码的转换，研究人员通过光遗传学技术操控神经元活动，发现丘脑网状核中的表达小清蛋白神经元（parvalbumin neurons in the thalamic reticular nucleus, TRN-PVs）对丘脑腹后核（VPL）神经元的频率选择性和时间编码特性有重要影响。实验表明，激活TRN-PVs不会改变VPL神经元对振动的反应，但抑制TRN-PVs可以提高VPL神经元对振动的相位锁定概率，说明TRN-PVs参与了VPL神经元的时间响应特性。此外，TRN-PVs的抑制还可以拓宽VPL神经元对频率的敏感范围，因此研究团队推断TRN-PV神经元的活动增强了VPL神经元的频率选择性，并导致了时间编码的丧失，这一机制与视觉皮层中通过广泛抑制提高特征选择性的机制相似。
研究人员通过对大鼠体感皮层（S1）神经元进行双光子钙成像，发现S1神经元对振动频率具有选择性。他们随后使用不同频率的电脉冲刺激DCN和VPL，发现DCN刺激可以复制振动诱发的频率选择性反应，而VPL刺激则不能。这表明DCN和VPL在神经编码机制上存在显著差异，DCN主要依赖于时间编码，而VPL则可能依赖于其他编码机制。为了进一步支持这个想法，研究人员在脊髓背柱中进行的微刺激，配以DCN中的频率选择性读出，表明来自周围的前馈神经元主要基于时序编码。综上所述，在DCN内而不是在VPL内进行时间精确的微刺激，可以再现振动的S1频率调谐，证实了这两个区域的神经编码机制存在显著差异。
最后，研究团队测试了是否可以使用高时间精度的DCN刺激来感知和潜在用于神经假肢设备中的生物仿真反馈。他们开发了一种新的慢性刺激方法，能够单方面靶向刺激DCN。研究人员训练了5只小鼠通过人工感觉刺激来执行频率识别任务，这些人工感觉刺激与施加于后肢的振动刺激交织在一起。所有五只老鼠都学会了区分施加在后肢上的200赫兹和600赫兹的振动刺激。在测试日中，在20%的试验中，小鼠将挑战区分施加在DCN或S1上的200赫兹和600赫兹的电微刺激，而其他80%的试验仍然施加在后肢上的振动在引入电刺激的第一天，在5只小鼠中有4只小鼠的电刺激试验性能处于平均水平。2只小鼠首先进行DCN微刺激，3只动物则首先进行S1微刺激。在这两个区域进行微电刺激训练后，与S1相比，所有5只动物在DCN微刺激下的表现都明显更好，这表明小鼠能够更好地将DCN电刺激频率与同一频率的振动联系起来。与振动试验相比，小鼠在区分DCN电探针试验中的表现也明显更好，但S1的情况正好相反。同样的5只小鼠对电刺激的区分进一步证实了这一结果，因为DCN刺激的表现明显优于S1刺激。大多数电极在植入2个月后仍能正常工作。这些结果表明，小鼠可以长期植入DCN电极，通过频率特异性刺激可以为学习提供信息丰富和强大的信号，并且在大多数情况下比S1皮层微刺激更好。
这项研究探讨了触觉刺激在感觉通路上的编码转换过程，发现外周机械感受器对振动刺激表现出精确的时间编码，这种编码在DCN中得到很好的保留，但在丘脑层面则丢失，取而代之的是对振动频率更窄的调谐曲线。这种从时间编码到速率编码的转换可能是由丘脑网状核中的抑制性回路介导的，并且这些回路破坏会精确的脉冲时序并增强频率选择性。研究还发现，在脑干DCN进行微刺激可以复制皮质对振动的选择性，并实现振动感知的识别，为神经假体提供了启示；相比之下，在初级体感皮层S1进行微刺激则无法实现这一功能。这表明利用脑干DCN的编码策略可能是构建触觉反馈神经假体的一种有效方法。
总而言之，该研究揭示了感觉通路上神经编码的转换机制，为理解触觉感知的神经基础以及开发先进的神经假体提供了重要见解。未来的研究可以进一步探索这种编码转换的具体神经回路机制，并将其应用于触觉神经假体的设计与开发。