2024年ANCA相关性血管炎研究进展
2024年ANCA相关性血管炎研究进展
ANCA相关性血管炎（AAV）是一种以血管炎症、内皮受损、组织损伤为特征的自身免疫性疾病。2024年，在基础研究和临床研究领域，该疾病的研究取得了诸多进展。本文将对这些进展进行阐述。
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一组以血管炎症、内皮受损、组织损伤为特征的自身免疫性疾病，根据血清学特征可分为髓过氧化物酶（MPO）-AAV和蛋白酶3（PR3）-AAV。在我国，MPO-AAV更为常见。该疾病通常累及多个系统，严重影响患者的生活质量，预后欠佳。2024年，在基础研究和临床研究领域，该疾病的研究取得了诸多进展，以下将对这些进展进行阐述。
基础研究进展
发病机制的探索
①AAV与补体替代途径
2024年1月，一项发表在Kidney International上的研究探讨了补体替代途径（AP）在AAV发病机制中的作用（图1）。研究重点分析了西班牙AAV患者队列中CFH和CFB基因的常见遗传变异，这些变异与AAV的疾病易感性和肾损伤的严重程度密切相关。研究通过对54例活动性AAV患者与48例缓解期患者的血浆补体因子水平（C3、sC5b-9和FHR-1）进行分析，发现活动期和缓解期患者的补体因子水平存在显著差异，并且这些补体因子的水平具有预后价值，特别是在诊断时，增强的AP活化与较差的疾病结局相关，而FH与FHR-1的血浆比率则与疾病严重程度相关。此外，研究发现部分患者体内存在针对补体成分的自身抗体，进一步深化了补体失调与AAV之间的关系。这项研究强调了遗传因素和血浆补体因子在决定AAV预后中的重要性，并提出了将FHR-1作为AAV新的AP特异性治疗靶点，为AAV的精准诊疗和优化疾病管理提供了新的方向与启示[1]。
图1 分析AP在AAV发病机制中的作用
②AAV与免疫细胞
2024年9月19日，德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的Stefan Bonn、Christian F. Krebs和Ulf Panzer团队利用空间转录组学（ST-seq）技术，深入探究了ANCA相关性肾小球肾炎（ANCA-GN）患者的肾脏中的炎症机制。研究发现，肾小球和肾小管间质区域的炎症与T细胞的激活密切相关。在对27例患者的肾脏和血液样本进行单细胞转录组测序（scRNA-seq）分析后，该研究团队识别出了多种T细胞亚型，其中CD4+和CD8+效应T细胞在有炎症肾脏中显著富集，且富含Th1、Th17等致病性细胞。通过联合分析ST-seq和scRNA-seq数据，进一步揭示了Th1和Th17细胞在ANCA-GN免疫介导肾脏损伤中的关键作用[2]。
分子标志物的发现
①预后标志物的探索
2024年4月，Prskalo L等人报告了一项前瞻性多中心PRE-FLARED生物标志物研究的结果（图2），该研究评估了尿液中CD4+T细胞预测AAV肾脏复发的潜在作用，结果显示尿液中CD4+T细胞的存在可以预测患者在未来6个月内肾脏复发的风险，其敏感性为60%，特异性高达97.8%。相比之下，尿液中CD4+T细胞的诊断准确性显著优于传统指标（如ANCA滴度、蛋白尿和血尿）。研究表明，动态监测尿液中CD4+T淋巴细胞有助于评估未来肾脏复发的风险，从而能够采取早期预防措施和制定治疗策略[3]。
图2 评估尿液中CD4+T细胞预测肾脏复发的作用
临床研究进展
诊断技术的改进
①ANCA检测技术的优化
近年来，ANCA检测技术不断升级，为疾病的早期诊断带来了更高的准确性和可靠性。例如，间接免疫荧光法与抗原特异性免疫测定法的联合应用，能够更准确地检测ANCA抗体的类型和滴度，减少误诊和漏诊。此外，新型的检测平台和技术如流式细胞术、化学发光免疫分析等，也在临床应用中逐渐推广，进一步提高了检测的灵敏度和特异性。
②影像学检查的应用
影像学检查在AAV的诊断中发挥着越来越重要的作用。高分辨率CT（HRCT）和磁共振成像等技术能够提供清晰的影像，显示受累器官的病变情况，如肺部炎症和肾脏血管病变等，为疾病的早期诊断和病情评估提供了直观的依据。例如，对于肺部受累的患者，HRCT可以发现早期的肺部炎症和小血管病变，为及时制定和调整治疗方案提供了可靠依据。
治疗方案的更新
①KDIGO 2024临床实践指南更新解读
2024年，KDIGO发布了新的AAV管理临床实践指南，对疾病的治疗方案进行了重要更新。指南明确指出，口服C5a受体拮抗剂avacopan可有效替代传统的糖皮质激素治疗AAV，并可能改善肾脏预后[4]。对于合并抗肾小球基底膜病的AAV患者，需要进行血浆置换治疗[5]。虽然指南未对维持治疗方案进行调整，但指南强调利妥昔单抗的最佳持续时间为缓解诱导后的18个月至4年[6]，并建议根据固定时间表或CD19+B细胞和（或）ANCA的重新出现来考量。此外，对于复发或难治性AAV患者或肾移植后的患者，指南中未提出新的治疗策略[7]。
②药物进展
2024年，AAV领域的药物研究取得了显著进展，特别是补体C5aR1抑制剂和针对C5/C5a的生物制剂，为患者带来了新的治疗选择。
Avacopan是一种口服C5a受体拮抗剂，通过抑制补体C5a受体（C5aR1）来减少炎症反应。一项随机对照III期临床研究（NCT02994927）将AAV患者按1:1随机分为两组，分别口服avacopan（每日2次，每次30 mg）或泼尼松（减量方案）。所有患者均采用环磷酰胺（后续改用硫唑嘌呤）或利妥昔单抗进行治疗。结果显示，avacopan在26周的缓解效果与泼尼松相当，而在52周的持续缓解效果优于泼尼松[8]。
除了利妥昔单抗和avacopan之外，其他生物制剂也在研究中显示出潜力。
2024年9月19日，一项在线发表于Nature Communication的研究中使用空间和单细胞转录组分析，分析了34例ANCA-GN患者肾脏样本中的炎症生态位，并确定了促炎和产生细胞因子的CD4+和CD8+T细胞作为致病特征。基于这些转录组数据，研究者利用数字药理学方法筛选出了靶向主要由树突状细胞和巨噬细胞产生的IL-12/23的单克隆抗体——乌司奴单抗，作为一种潜在的强效治疗药物。
此外，4例复发性ANCA-GN患者接受了乌司奴单抗（第0、4、12和24周皮下注射90 mg）联合小剂量环磷酰胺和糖皮质激素治疗。26周的随访结果显示，ANCA-GN患者对该治疗方案耐受性良好，肾功能和伯明翰血管炎活动度评分结果均有改善。研究结果表明，乌司奴单抗可靶向ANCA-GN患者的致病性T细胞，是一种潜在有效的治疗药物，值得在临床试验中进一步研究[2]。
③CAR-T细胞疗法
CD19 CAR-T疗法是通过基因工程改造患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），赋予其靶向识别特定细胞的能力，从而精准清除病变细胞。CD19是一种广泛表达于B细胞表面的蛋白质，也是B细胞恶性肿瘤的重要标志物，许多血液恶性肿瘤如急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）均伴随CD19的过度表达。最初，CAR-T技术主要用于治疗B细胞恶性肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤和ALL，但近年来其应用已经扩展到自身免疫性疾病的治疗。
Lodka D等人在MPO-AAV小鼠模型研究中观察到靶向CD19的CAR-T细胞治疗能持续耗竭B细胞、浆母细胞和浆细胞，并显著降低MPO-ANCA水平，从而预防MPO-ANCA诱导的急性肾损伤。该研究表明，B细胞在AAV发病机制中发挥直接致病作用，靶向CD19的CAR-T细胞疗法有望成为AAV的一种全新治疗策略[9]。
中南大学湘雅医院肾内科团队一直以来致力于AAV研究。2024年4月，团队回顾了2010年1月至2020年12月在中南大学湘雅医院诊断为AAV患者的所有电子病历，获取其临床资料和肾脏组织学信息，探讨了罕见特发性血清MPO-ANCA和PR3-ANCA双阳性AAV患者的临床特征、组织学特征和预后。研究表明，特发性双阳性AAV是一种罕见的临床类型，具有MPO-AAV和PR3-AAV的双重特征。MPO-AAV是特发性双阳性AAV中的“显性”表型[10]。2024年9月，团队对2021年1月至2023年9月在中南大学湘雅医院确诊为AAV的患者进行了回顾性观察队列研究，研究结果证实，羟氯喹联合标准诱导治疗可能会提高MPO-AAV患者的缓解率，且具有良好的安全性[11]。
2024年，AAV的基础研究和临床研究均取得了显著进展，为疾病的诊断、治疗和管理提供了新的思路和方法。随着研究的深入，未来有望出现更多突破性的成果，为患者带来更大的福音。
参考文献
[1]Lucientes-Continente L, Fernández-Juárez G, Márquez-Tirado B, et al. Complement alternative pathway determines disease susceptibility and severity in antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis[J]. Kidney Int. 2024;105(1):177-88.
[2]Engesser J, Khatri R, Schaub DP, et al. Immune profiling-based targeting of pathogenic T cells with ustekinumab in ANCA-associated glomerulonephritis[J]. Nat Commun. 2024;15(1):8220.
[3]Prskalo L, Skopnik CM, Goerlich N, et al. Urinary CD4 + T Cells Predict Renal Relapse in ANCA-Associated Vasculitis[J]. J Am Soc Nephrol. 2024;35(4):483-94.
[4]Khan MM, Molony DA. In ANCA-associated vasculitis, avacopan was superior to prednisone taper for sustained remission[J]. Ann Intern Med. 2021;174(7):Jc79.
[5]Walsh M, Collister D, Zeng L, et al. The effects of plasma exchange in patients with ANCA-associated vasculitis: an updated systematic review and meta-analysis[J]. Bmj. 2022;376:e064604.
[6]Delestre F, Charles P, Karras A, et al. Rituximab as maintenance therapy for ANCA-associated vasculitides: pooled analysis and long-term outcome of 277 patients included in the MAINRITSAN trials. Ann Rheum Dis. 2024;83(2):233-41.
[7]徐莹，韩飞. 2024年版KDIGO《ANCA相关性血管炎管理临床实践指南》更新重点内容解读. 中国实用内科杂志. 2024；44(09)：734-9.
[8]Geetha D, Dua A, Yue H, et al. Efficacy and safety of avacopan in patients with ANCA-associated vasculitis receiving rituximab in a randomised trial[J]. Ann Rheum Dis. 2024;83(2):223-32.
[9]Lodka D, Zschummel M, Bunse M, et al. CD19-targeting CAR T cells protect from ANCA-induced acute kidney injury[J]. Ann Rheum Dis. 2024;83(4):499-507.
[10]Gong Y, Shen C, Meng T, et al. Clinical features and prognosis of ANCA-associated vasculitis patients who were double-seropositive for myeloperoxidase-ANCA and proteinase 3-ANCA[J]. Clin Exp Med. 2024;24(1):66.
[11]Gong Y, Meng T, Lin W, et al. Hydroxychloroquine as an add-on therapy for the induction therapy of MPO-AAV: a retrospective observational cohort study[J]. Clin Kidney J. 2024;17(9):sfae264.