中国疾控中心等机构揭示SARS-CoV-2新变体的T细胞免疫逃逸机制
中国疾控中心等机构揭示SARS-CoV-2新变体的T细胞免疫逃逸机制
随着SARS-CoV-2新变体的不断出现，研究者们越来越关注这些突变对免疫防御系统的潜在影响。已知大多变体可以显著逃避抗体反应，削弱中和抗体的保护作用。然而，这些变异是否也会影响T细胞免疫反应，尤其是近期流行的BA.2.86及JN.1，目前仍未明确。T细胞作为机体适应性免疫的重要组成部分，其识别抗原表位的能力对于清除病毒感染至关重要。
已有研究表明，记忆T细胞在一定程度上仍然可以识别SARS-CoV-2的这些新变体，但也有证据显示，某些突变表位可能存在免疫逃逸现象。具体而言，关于BA.2.86和JN.1的突变是否会影响T细胞对特定HLA限制性表位的识别，我们目前尚缺乏足够的实验数据支持。研究这些突变如何帮助病毒逃避T细胞免疫具有重要意义，不仅可以帮助我们更全面地理解SARS-CoV-2变体的持续进化，还可以为开发针对广谱变异毒株的下一代疫苗及免疫疗法提供科学依据。
2025年1月28日，中国疾控中心病毒病预防控制所等机构的研究团队在国际知名期刊《Nature Immunology》上发表重要研究成果，首次揭示了在特定HLA限制下，SARS-CoV-2 T细胞表位的免疫逃逸现象及其背后的分子机制。这一发现为深入理解病毒变异规律和免疫逃逸策略提供了新视角，并为设计更有效的疫苗和免疫干预手段奠定了重要基础。
作为SARS-CoV-2的重要变体，当前正在流行的BA.2.86及其亚变体JN.1对免疫防御构成了新的挑战。基于BA.2.86和JN.1较既往流行毒株的31个新增特征性突变位点，研究团队设计并合成了覆盖刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、核衣壳蛋白（N）及开放阅读框（ORF1ab）蛋白的长肽与HLA I类表位。通过高灵敏度的T细胞检测方法，研究者全面评估了这些突变在特定HLA限制下的免疫逃逸现象（图1）。
图1 BA.2.86/JN.1的T细胞免疫逃逸特征谱
此外，研究团队分析了不同SARS-CoV-2毒株感染康复人群对不同变体刺突蛋白S1肽库的T细胞反应，首次证实特定HLA-A24人群与T细胞免疫逃逸之间存在关联，并确定了两个免疫表位热点区域。这表明BA.2.86和JN.1的特定突变显著降低了HLA-A24人群的T细胞免疫反应，凸显其在免疫逃逸中的作用（图2）。
图2 新冠变异株BA.2.86/JN.1的T细胞免疫逃逸与HLA-A24人群相关
为进一步揭示T细胞免疫免疫逃逸的分子机制，研究团队聚焦于免疫显性优势表位HLA-A*2402–S448-456不同变体的T细胞交叉免疫反应和免疫逃逸特征（图3-图4），通过TCR体外验证（图5）和结构学分析（图6）发现，Delta/BA.5.2的L452R突变和JN.1的N450D/L452W/L455S复合突变通过改变多肽的疏水性及影响T细胞受体识别，从而诱导显著的T细胞免疫逃逸，而发生在BA.2.86的N450D/L452W突变仍然能够保留大部分的交叉免疫。
图3 S448-456不同变体的T细胞交叉免疫反应和免疫逃逸特征
图4 S448-456不同变体的突变对T细胞免疫反应和与HLA-A*2402结合的影响
图5 L452R和L455S突变能诱导S448-456逃逸TCR识别
图6 S448-456不同变体的结构学特征
同时，研究还发现N蛋白上高度保守区域的Q229位点首次在BA.2.86和JN.1中发生了突变，该突变影响HLA-A2人群的T细胞识别，进一步验证了其在免疫逃逸中的潜在作用(图7)。
图7 Q229K能够逃逸高度保守的HLA-A2表位热点区域
综上所述，本研究系统性揭示了HLA限制性表位在T细胞免疫逃逸中的作用机制，为其他病原体的免疫逃逸研究提供了新思路，也为疫苗和免疫疗法的设计提供了重要理论依据。
本文原文来自Nature Immunology