肺癌四代靶向药：42%奥希替尼耐药患者肿瘤大幅缩小，2期临床研究进展顺利！
肺癌四代靶向药：42%奥希替尼耐药患者肿瘤大幅缩小，2期临床研究进展顺利！
肺癌四代靶向药BDTX-1535的2期临床试验取得重要进展，最新数据显示，该药物在治疗复发/难治性EGFR突变非小细胞肺癌患者时表现出持久的疗效，特别是对奥希替尼耐药的患者，疗效非常显著，超过40%的患者肿瘤大幅缩小。
关键数据
在22名可评估疗效的患者中，36%的患者肿瘤大幅缩小。在19名对奥希替尼耐药的EGFR C797S突变或PACC突变患者中，有42%的人肿瘤大幅缩小。
相关背景
EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者一旦对靶向药耐药，病情会出现复发。这类患者的后续治疗选择非常有限，大多需要化疗，但化疗效果不佳且毒性较大。因此，几乎所有对EGFR三代靶向药（如奥希替尼）耐药的肺癌患者都热切期盼新的四代靶向药能尽快问世。
“对于奥希替尼治疗后耐药、复发进展的非小细胞肺癌患者，他们的治疗选择有限（多会使用化疗），但化疗毒性大且疗效有限。BDTX-1535在2期研究的初步数据中显示出相当有希望的结果。”美国加州的希望之城国家医疗中心（City of Hope，简称希望之城）的医学肿瘤学和治疗研究副教授Danny Nguyen博士在新闻稿中表示。
临床试验设计
2期NCT05256290临床试验于2023年8月开始招募患者，并将患者分为两个小组。这些患者都属于复发/难治性的非小细胞肺癌患者。
- 小组1：患者携带比较特殊的EGFR基因突变（如EGFR L861Q/G719A等），他们对传统EGFR靶向药不怎么敏感（比如奥希替尼、吉非替尼等），很难受益于当前已获批的靶向药。
- 小组2：患者携带的是EGFR经典突变（EGFR 19/21突变为主），通常可通过当前获批的多款靶向药受益。不过治疗一段时间后，这些患者的癌细胞会出现耐药，出现如C797S耐药突变（通常与其他突变共同出现，如T790m），奥希替尼等原本疗效很好的靶向药便不再有效。
入组该试验的患者年龄至少18岁，并且存在可测量病灶、充足的器官和骨髓功能（以便耐受药物）、预期生存期至少3个月、生活状态良好且没有发生小细胞肺癌转化。
研究结果
截至2024年8月17日的数据，在22名可评估的患者中，36%的患者肿瘤大幅缩小。其中有19人已对奥希替尼耐药，并携带有EGFR C797S突变或PACC突变。
在这19名奥希替尼耐药患者中，42%的人肿瘤大幅缩小，其中5人肿瘤大幅缩小，还有1人在治疗8个月时，肿瘤从大幅缩小转为“可能完全消失”，目前正在等待确认性的检查结果；还有3名患者在用药后的初次复查就显示大幅缩小，也正在等待确认性的检查结果；另外还有9名患者肿瘤保持稳定。
目前，200mg的每日剂量已经被选定为该药的推荐剂量，用于后续临床研究。平均随访4.7个月时，前3位实现肿瘤大幅缩小的患者，平均肿瘤控制时长约为8个月或更长。此外，19名对奥希替尼耐药的患者中，有14人在数据统计截止时仍在治疗。
在200mg治疗组，BDTX-1535的耐受性良好，大多数不良反应为轻度-中度，未观察到新的安全信号。蕞常见的副作用为皮疹和腹泻。
相关研究
2021年，美国癌症专科常年占据榜首的MD安德森癌症中心的研究人员，提出了对EGFR 突变新的分类概念，用于帮助医生更好地为患者匹配药物，争取更好的预后。该研究发表在了国际知名期刊《Nature》上。
“我们已经在患者中发现了70多种不同的EGFR基因突变，但已上市的EGFR靶向药仅被批准用于其中少数。我们研究发现，已上市的一些靶向药可能对其中很多突变有疗效。对于某些突变，旧的靶向药可能效果更好，而一些突变更适合新药。”MD安德森癌症中心胸部/头颈医学肿瘤学主席John Heymach博士说。
“目前在没有官方指导的情况下，临床医生经常使用新的靶向药来治疗所有EGFR突变，而新突变分类模式，可以帮助医生快速为患者选定更精准的靶向疗法，并有助于为特定突变的患者开发更好的药物。”
Heymach博士和他的团队发现，根据基因突变在结构-功能上如何影响蛋白质上的药物结合点（结合口袋），可帮助判断患者用哪些药效果可能更好。
该团队确定的4类不同EGFR突变亚群类型分别为：
- EGFR经典突变
- T790M突变，通常对一代靶向药（如吉非替尼）耐药后获得
- 外显子20环插入突变
- PACC（P环αC螺旋压缩）突变
MD安德森的研究团队发现，非经典型EGFR突变患者的预后不如经典型患者，治疗后耐药更快、患者生存期更短。而经典突变患者对几乎所有类型的EGFR靶向药都敏感，尤其是三代药（如奥希替尼）。
外显子20环插入突变异质性强，其中一部分人（如Ex20ins-L型）只对二代靶向药敏感。
T790M突变对ALK和PKC抑制剂较为敏感，也对三代药很敏感。而PACC突变对二代药非常敏感。
“蛋白质是三维的，其结构形式比既往传统方式能更好地预测患者靶向治疗的结局。”MD安德森癌症中心胸部/头颈医学肿瘤学研究助理教授、该研究的主要作者Jacqulyne Robichaux博士说。
临床试验机构
EGFR四代靶向药BDTX-1535的临床试验，是由美国希望之城（City of Hope）的研究团队领导的。该院是一家专注于研究和治疗癌症、糖尿病和其他危及生命的疾病的医疗机构。
在《美国新闻与世界报道》（U.S. News & World Report）今年7月发布的美国蕞佳癌症医院排名榜单中，希望之城位列全美第五。该院也是美国国家癌症研究所（NCI）指定的综合癌症中心之一。
希望之城是盛诺一家官方签约合作医院，能够为患者提供个性化、全面的护理，以及专业、高质量的治疗。希望之城及其护理团队获得了美国护士资格认证中心颁发的“磁性医院”（Magnet recognition）认定。“磁性医院”是全球护理领域的的至高荣誉之一，该认定是对其在医疗服务和改善患者生活质量等方面的全面认可。
在希望之城，患者可以参加大量前沿临床试验，以研究潜在的突破性治疗方法。这些临床试验为患者提供了潜在的治疗选择，也为重要的突破性疗法铺平了道路。
希望之城还是骨髓和干细胞移植方面的先驱，作为美国规模蕞大、蕞成功的项目之一，吸引了全美乃至全世界的患者前来就医。
此外，许多突破性的抗癌药物，包括Herceptin（赫赛汀）、Erbitux（爱必妥）、Rituxan（利妥昔单抗）及Avastin（贝伐珠单抗）等，都是在希望之城诞生的。另外在免疫疗法、CAR-T细胞疗法等方面，希望之城也走在了前沿。