钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂

文档简介

钙通道阻滞剂是一类在离子通道选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。它们广泛应用于心血管系统的临床治疗，具有重要的药理学意义和临床应用价值。

药物分类

药理作用

钙通道阻滞剂是一类在离子通道选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。钙通道广泛分布于全身各个系统，与心血管系统临床应用相关的主要效应如下：

其他作用还包括：抗动脉粥样硬化作用、心肌缺血的保护作用、肾脏保护作用(弱于ACEI/ARB)。

不良反应及注意事项

• 踝部水肿、皮肤潮红、头痛：可能与外周血管扩张有关，女性更多见，效应与用量大小有关。绝大多数症状是轻到中度，为一过性，继续用药可自行消失。
• 反射性的心悸、心动过速(短效二氢吡啶类)：低浓度时首先表现出扩血管作用，兴奋交感神经，反射性引起心率增快、心收缩力增强
• 偶见便秘、尿潴留、胃肠不适：与松弛平滑肌相关
• 罕见肝酶升高、牙龈增生等
• 二氢吡啶类CCB没有绝对禁忌证，但心动过速与心力衰竭患者应慎用。ACS一般不推荐使用短效CCB。
• 二至三度房室传导阻滞、严重心动过缓、病窦、HF、MI急性期、心源性休克患者禁用非二氢吡啶类CCB
• CCB主要在肝脏代谢，严重肝功能不全患者应慎用。

钙通道阻滞剂的发展

第一代

以硝苯地平为代表。药理作用的特点：抑制钙离子内流，松弛血管平滑肌，扩张周围小动脉，降低外周血管阻力使血压下降。缺点：半衰期短，生物利用度低、量效关系难以预测，起效快易引发反射性心动过速、心悸和头痛等不良反应。个体内与个体间血药浓度波动大，无法平稳降压。现状：由于血管选择性差，增加心肌梗死发生率，临床上较少使用。

第二代

以硝苯地平缓/控释制剂与尼群地平为代表。特点：它们分别在药代动力学特性和血管选择性发面较第一代有所改善和提高。缓控释制剂的血药浓度达峰时间延长、起效较慢，半衰期延长，作用持续时间延长，血管扩张所致的不良反应减少或减轻。尼群地平的血管选择性高，可选择作用于血管平滑肌，对冠脉的选择性更好。能降低心肌耗氧量，对缺血心肌有保护作用。缺点：生物利用度低，血药浓度波动较大，无法精确调整剂量等。

第三代

以氨氯地平为代表。药理作用特点：可阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子进入细胞内，并直接舒张外周小动脉。同时扩张正常和缺血区的冠状动脉和冠状小动脉，使冠状动脉痉挛病人心肌供血增加。优点：长效降压药物，一天一次可实现24小时降压；口服生物利用度高（64%），稳态后血药浓度波动小，降压平稳，不良反应少。缺点：水肿发生率高。

第四代

以手性拆分药物左旋氨氯地平为代表。优点：与第三代相比，其半衰期更长（49.6h），降压更长效、平稳，可精确调整剂量，偶尔漏服仍能良好控制血压。安全性高，不良反应较第三代少。

钙通道阻滞剂的发展趋势

目前临床所用的钙通道阻滞剂只能阻滞L-型通道，产生血管扩张和血压下降的效果，而新的双通道或三通道钙通道阻滞剂（如西尼地平、贝尼地平等）可同时阻滞L、T、N型钙通道，不带起到扩张血管、降低血压的作用，而且能扩张肾脏入、出球小动脉，从而降低肾小球的内压，增加肌酐清除率等，对肾脏有独特的保护作用。手性拆分药物具有剂量减半、代谢负担减少，药物相互作用少和安全性更高等优点。

电压依赖性钙通道分为L、T、N、P、R、Q等各种亚型，广泛分布与各个组织中，因此，钙通道阻滞剂将来也会向更安全或更有选择性的方向发展。并拓宽其在避孕、骨质重塑、肿瘤化疗、免疫功能调节等发面的应用。

临床应用

高血压

主要是使用二氢吡啶类CCB，可与其他4类药联合应用，尤其适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、伴稳定性心绞痛、左室肥厚、有动脉粥样硬化斑块、周围血管病、脑血管病的患者。比较好的联合应用方案：

• 与噻嗪类利尿剂联用：可降低高血压患者脑卒中发生的风险
• 与β受体阻滞剂联用：CCB可以扩张血管和轻度增加心率，恰好抵消β受体阻滞剂的缩血管及减慢心率的作用
• 与ACEI/ARB联用：CCB直接扩张动脉，ACEI/ARB既扩张动脉、又扩张静脉，两药合用可协同降压。ACEI/ARB可抵消CCB所致的踝部水肿，部分阻断反射性交感神经张力增加和心率加快
• 疗效不受食盐摄入的影响，对钾、尿酸、脂及糖代谢无不良影响，肾功能受损时无需调整剂量

CCB适用于老年人收缩期高血压、黑人高血压和盐敏感性高血压患者。二氢吡啶类CCB有反射性加快心率的作用，适用于心动过缓的高血压病。维拉帕米和地尔硫卓具有减低心肌收缩力，减慢心率和抑制快速性心律失常的作用，故适用于心率偏快，伴有肥厚性心肌病或快速心律失常的患者。长效二氢吡啶类CCB既可以控制血压，又可以防止心绞痛；不增加高血压合并心衰患者的病死率。CCB不降低胰岛素的敏感性或有轻度改善作用，故适合于高血压合并糖尿病或糖耐量异常。短效CCB不适用治疗高血压合并心力衰竭的患者；亦不适用于治疗急性冠状动脉综合症的患者。心肌梗死后早期伴有高血压的患者不宜首选该类药物治疗，因为该类药物不提高心肌梗死患者的存活率，甚至还可能增加患者的病死率。

心绞痛

对变异性心绞痛或以冠状动脉痉挛为主的心绞痛，钙拮抗剂是一线药物。地尔硫卓和维拉帕米能减慢房室传导，常用于伴有心房颤动或心房扑动的心绞痛患者。长效钙拮抗剂能减少心绞痛的发作，β受体阻滞剂和长效钙拮抗剂联合用药比单用一种药物更有效。

肥厚性心肌病

维拉帕米和地尔硫卓具有负性肌力作用，可以用于治疗肥厚性心肌病，减轻左室流出道梗阻。钙拮抗剂既有负性肌力作用以减弱心肌收缩，又改善心肌顺应性而有利于舒张功能。维拉帕米120～480mg/d，分3～4次口服，可使症状长期缓解，对血压过低、窦房功能或房室传导障碍者慎用。地尔硫卓治疗亦有效，用量为30～60mg，3次/d。β受体阻滞剂与钙拮抗剂合用可以减少副作用而提高疗效。

脑血管疾病

选择性的钙通道阻滞剂如尼莫地平、氟桂利嗪、桂哌齐特等可以扩张脑血管，减少钙内流引起的不可逆损伤，用于治疗脑血管痉挛性疾病：如蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤，老年性脑功能障碍，脑梗死，中枢性眩晕，偏头痛，突发耳聋等。

心律失常

维拉帕米和地尔硫卓属于第IV类抗心律失常药物，作用于窦房结和房室结，不影响旁路。主要用于因房室折返所致的阵发性室上速，预激合并室上速，阵发性室上性速，心室率较快的房颤或房扑。

病例分析

病例1：高血压伴不稳定型心绞痛和慢性肾功能不全

病史摘要：男，69岁，因反复活动后胸闷、气促半年，加重10天入院。既往高血压病史15年，未规范治疗。冠心病1年，未规范治疗。吸烟40年。入院测血压180/120mmhg，颈静脉怒张，双下肺散在湿罗音及哮鸣音，双下肢无水肿。心律齐，心率80次/分。心电图V1~V5导联ST段明显压低，T波倒置。心彩超示符合冠心病超声改变，左室缩舒张功能减退，LVEF35%。血生化：Scr140umol/l，K+4.01mmol/l，TC3.71mmol/l，LDL2.09mmol/l

诊断：

1. 冠心病、不稳定型心绞痛；
2. 心功能III级；
3. 高血压病3级（极高危）；
4. 慢性肾功能不全

处方：

1. 阿司匹林0.1*30片用法：每次0.1，每日1次，口服
2. 硫酸氯吡咯雷片75mg*30片用法：每次75mg，每日1次，口服。
3. 普伐他汀20mg*30片用法：每次20mg，每晚1次，口服
4. 单硝酸异山梨酯缓释胶囊50mg*30片，用法：每次50mg，每日1次，口服。
5. 厄贝沙坦氢氯噻嗪片(150mg/12.5mg)28片，用法：每次1片，每日1次，口服。
6. 硝苯地平控释片30mg*30片用法：每次30mg，每日1次，口服。

分析：患者血压达180/120mmhg，彩超提示缩舒功能减退，应给予积极降压等多种治疗措施缓解症状，改善预后。给予利尿剂减少循环血量，患者肾功能不全，应选用泮利尿剂，效果更强，改善症状快。厄贝沙坦氢氯噻嗪只含有小剂量的氢氯噻嗪，对于心衰发作的治疗效果不如泮利尿剂。而研究表明在心衰患者应用CCB类药物可加重心衰症状，不利于心衰的预后，如果为了控制血压有必要使用的话，氨氯地平和非洛地平这两个药物认为是安全的，给予硝苯地平控释片可能会加重心衰。在利尿的基础上，可加用洋地黄制剂增强心肌的收缩力，改善症状；加用神经内分泌拮抗剂螺内酯和β受体阻断剂改善心衰和冠心病的长期预后。

建议：停用硝苯地平控释片、厄贝沙坦氢氯噻嗪，换用氨氯地平（5mgqdpo）联合厄贝沙坦控制血压；给予呋塞米（20mgbidpo）利尿，同时降压，加用美托洛尔（6.25mgbidpo），螺内酯（20mgqdpo)，美托洛尔可逐步增加至最大有效剂量。其余治疗不变。经过治疗患者症状缓解，择期进行冠脉血运重建治疗。

病例2：男，46岁，因发作性左上肢痛10年，加重3天入院。

患者于10年前出现发作性左上肢痛，常由活动诱发，持续数分钟，经休息可自行缓解。未予特殊治疗，上诉症状反复出现，近1月内发作的频率增加，时限延长，于休息时也有发生。3天前无明显诱因上述症状再次出现，持续10余分钟，舌下含服“消心痛”后稍有缓解，效果不佳，并伴有左侧肩背部疼痛及咽部紧缩感，无恶心呕吐、大汗淋漓等。既往体健，无烟酒嗜好。查体：T36.5度，P56次/分，R20次/分，BP120/85mmhg，神清，表情自然，痛苦貌，查体合作。颈静脉无怒张，双肺呼吸音清。腹软未见异常。肝颈静脉回流征（-），双下肢无水肿。辅助检查示：三大常规、电解质、心肌酶谱均正常。门诊心电图示：窦性心律，V3V5导联ST段抬高0.20.3mV，并于T波前支融合。入院心电图示：窦性心律，正常心