阿尔茨海默病的药物治疗：从现有的疗法到最新研究进展
阿尔茨海默病的药物治疗：从现有的疗法到最新研究进展
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是临床上最为常见的神经变性疾病，以进行性认知功能减退为主要临床特征。淀粉样蛋白β（Aβ）是AD的核心致病物质。随着人口老龄化，痴呆已成为老年人的常见病，其中AD痴呆占60%～80%，是老年人失能和死亡的主要原因。本文将从认知症状治疗、精神行为症状治疗、中医药治疗3个方面阐述AD的药物治疗以及目前AD在临床上药物治疗的新突破。
认知症状的治疗
认知症状是阿尔茨海默病最显著的临床表现，包括记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。
针对这些症状，目前主要的药物治疗策略包括：胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、靶向脑-肠轴药物。
胆碱酯酶抑制剂
该药通过抑制胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的水解，从而提高突触间隙乙酰胆碱的浓度，改善胆碱能神经的传导功能。
主要包括：多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。这3种药物已被证明在改善轻至中度AD患者的认知功能、总体印象和日常生活能力方面具有有效性。
多奈哌齐：多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，对轻、中度阿尔茨海默病患者有良好的疗效，能够显著改善患者的认知功能和日常生活能力。其不良反应主要为恶心、呕吐、腹泻、失眠等，但多数患者能够耐受。
卡巴拉汀：卡巴拉汀也是第二代胆碱酯酶抑制剂，具有较长的作用时间和较高的选择性。它能够显著改善阿尔茨海默病患者的认知功能和行为障碍，且对胆碱酯酶的抑制作用具有可逆性，从而减少了不良反应的发生。
加兰他敏：加兰他敏除了具有胆碱酯酶抑制作用外，还具有直接激动烟碱型胆碱受体的作用。这使得加兰他敏在改善认知功能的同时，还能改善患者的注意力和记忆力。然而，加兰他敏的不良反应相对较多，包括恶心、呕吐、头晕等。
胆碱酯酶抑制剂对轻、中度阿尔茨海默病患者具有明确的疗效，且安全性较好。然而，对于重度患者，其疗效有限，且可能出现不良反应的增加。因此，在使用胆碱酯酶抑制剂时，应根据患者的具体情况进行个体化治疗。
谷氨酸受体拮抗剂
谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质，而阿尔茨海默病患者脑内谷氨酸的释放和摄取均存在异常。谷氨酸受体拮抗剂通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，减少谷氨酸的兴奋性毒性作用，从而保护神经元免受损伤。
这类药物主要包括：美金刚、美金刚联合胆碱酯酶抑制剂。
美金刚：美金刚是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，能够显著改善中、重度阿尔茨海默病患者的认知功能和日常生活能力。（3项大样本、随机、双盲、安慰剂对照试验证实美金刚可改善中重度AD患者认知功能、日常生活能力、全面能力及精神行为症状[3]。）其不良反应主要为头晕、头痛、便秘等，但多数患者能够耐受。
美金刚联合胆碱酯酶抑制剂：研究表明，美金刚与胆碱酯酶抑制剂联合使用能够产生协同作用，进一步提高阿尔茨海默病患者的认知功能和日常生活能力。这种联合治疗方案已成为中、重度阿尔茨海默病患者的重要治疗策略之一。
靶向脑-肠轴药物
近年来，越来越多的研究表明，脑-肠轴在阿尔茨海默病的发病和进展中起着重要作用。靶向脑-肠轴药物通过调节肠道菌群、改善肠道屏障功能、减少炎症因子等机制，从而改善阿尔茨海默病患者的认知功能和行为障碍。
这类药物主要包括甘露特纳等。
- 甘露特纳：甘露特纳（GV-971）是一种海藻来源的低分子酸性寡糖化合物，为中国原创的靶向脑-肠轴的AD药物，主要用于轻至中度AD患者。
该药通过调节肠道菌群来改善阿尔茨海默病患者的认知功能。有研究表明，甘露特纳能够显著降低患者脑内β-淀粉样蛋白的沉积，减轻神经元的损伤和死亡，从而改善患者的认知功能和日常生活能力。其不良反应相对较少，且大多数患者能够耐受。
精神行为症状的治疗
精神行为症状是阿尔茨海默病患者常见的伴随症状，包括焦虑、抑郁、激越、攻击行为、幻觉、妄想等。这些症状不仅影响患者的生活质量，还增加了照料者的负担。
针对这些症状，目前主要的治疗药物包括：非典型抗精神病药、5-羟色胺类药。
非典型抗精神病药
非典型抗精神病药通过拮抗5-羟色胺和多巴胺受体，从而改善阿尔茨海默病患者的精神行为症状。这类药物主要包括奥氮平、利培酮、喹硫平等。其中，奥氮平缓解AD精神和行为症状较突出，利培酮次之，喹硫平再次之[2]。
奥氮平：奥氮平是一种选择性5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，能够显著改善阿尔茨海默病患者的激越、攻击行为和幻觉等症状。然而，长期使用奥氮平可能增加患者跌倒和骨折的风险，因此应谨慎使用。
利培酮：利培酮也是一种非典型抗精神病药，能够改善阿尔茨海默病患者的焦虑、抑郁和攻击行为等症状。但其不良反应包括震颤、静坐不能、恶心等，因此需要密切监测。
喹硫平：喹硫平主要用于治疗阿尔茨海默病患者的睡眠障碍和激越等症状。但服用该药后可能导致嗜睡、头晕等不良反应，使用时需注意患者的安全。
非典型抗精神病药虽然能够改善阿尔茨海默病患者的精神行为症状，但也可能增加不良反应的风险。因此，在使用这些药物时，应权衡利弊，根据患者的具体情况进行个体化治疗。同时，应遵循单药、小剂量滴定、短期原则，并密切监测患者的认知变化和不良反应。
5-羟色胺类药
5-羟色胺类药通过调节5-羟色胺受体的功能，从而改善阿尔茨海默病患者的精神行为症状。这类药物主要包括：选择性5-羟色胺受体激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
选择性5-羟色胺受体激动剂：匹莫范色林、丁螺环酮、坦度螺酮等选择性5-羟色胺受体激动剂能够改善阿尔茨海默病患者的焦虑、抑郁和攻击行为等症状。但其疗效和安全性仍需进一步的验证。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：西酞普兰、舍曲林等选择性5-羟色胺再摄取抑制剂主要用于治疗阿尔茨海默病患者的抑郁症状。但有研究表明，这些药物可能加重患者的认知损害和不良反应的风险。因此，在使用时应谨慎考虑患者的具体情况和潜在风险。
中医药治疗
中医药治疗自阿尔茨海默病具有悠久的历史和独特的优势。中医认为，阿尔茨海默病属于“痴呆”、“健忘”等范畴，其发病与肾精亏虚、髓海不足、脾虚痰浊、瘀血阻络等病机有关。因此，中医药治疗阿尔茨海默病主要从补肾益精、温肾补脾、活血化瘀等方面入手。根据阿尔茨海默病的分期（早期、中期、晚期），中医药治疗也有不同的侧重点。
早期AD的中医药治疗
早期AD患者主要表现为记忆力减退、注意力不集中等症状。中医药治疗早期AD主要以补肾益精为主。
- 补肾益智方（蛇床子、人参、何首乌、牡丹皮、女贞子、枸杞）可以提高AD患者日常生活能力和认知功能[5]。
同时，可配合针灸、推拿等中医非药物治疗方法。近年来的临床试验表明，针灸对AD患者的痴呆症状有改善作用，且因其副作用小、耐受性好[6]，逐渐被应用于AD治疗中。
中期AD的中医药治疗
中期AD患者除了记忆力减退外，还可能出现定向力障碍、失语、失用等症状。此时，中医药治疗在补肾益精的基础上，更注重温肾补脾和活血化瘀。
温肾补脾：如果AD患者符合脾肾两虚证的临床表现，可选用还少丹（大枣、杜仲、牛膝、远志、石菖蒲、肉苁蓉、巴戟天、小茴香、山茱萸、五味子、茯苓、山药、熟地黄、枸杞、楮实）进行治疗[7]。
当AD患者出现气血不足证的临床表现，可选用归脾汤（黄芪，当归，龙眼肉，炒枣仁，炒白术，人参，茯神，远志，木香，炙甘草，生姜，大枣）进行治疗。
活血化瘀：有研究表明，采用通窍活血汤（黄芪、川芎、赤芍、菖蒲、郁金、当归、桃仁、红花、青皮、红枣）联合加兰他敏治疗4个月后可改善AD患者的认知功能[8]。
同时，可结合中医辨证施治的原则，根据患者的具体症状进行个体化治疗。
晚期AD的中医药治疗
晚期AD患者主要表现为严重的认知障碍、生活不能自理等症状。此时，中医药治疗主要以缓解症状、提高患者生活质量为主。
有研究表明，解毒的黄连解毒汤颗粒治疗痴呆患者12周，临床改善率和功能水平都优于安慰剂[2]。同时，可配合中医康复治疗方法，如功能锻炼、语言训练等，以延缓患者的病情进展。
虽然中医药治疗阿尔茨海默病具有独特的优势，但目前尚缺乏大规模的临床试验证据来支持其疗效和安全性。因此，在使用中医药治疗时，应谨慎考虑患者的具体情况和潜在风险，并在专业医生的指导下进行个体化治疗。同时，中医药治疗应与西医药物治疗相结合，以发挥协同作用，提高患者的治疗效果和生活质量。
治疗AD药物的新突破
针对阿尔茨海默病疾病，最新获得批准上市的药物包括：仑卡奈单抗（lecanemab）、多奈单抗（Donanemab）。这2种药主要用于治疗成人因阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。
近日，创新药AA001单抗的临床试验获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准。
AA001是一款治疗用单克隆抗体药物，适用于AD源性轻度认知障碍及轻中度AD患者的治疗。该研究团队发现，AD抗体药物介导神经突触过度丢失是导致免疫治疗失败的原因，提出采用无效应片段（Fc段）或无效应功能的β-淀粉样蛋白（Aβ）抗体的新方法，可提高抗体药物的疗效，并且降低其毒副作用。
参考文献：
[1]刘雨辉,卜先乐,马辛,王刚,王虹峥,王桂红,朱飞奇,乔立艳,刘肇瑞,纪勇,李小凤,李延峰,李霞,肖卫忠,肖世富,吴庆建,张巍,郁金泰,周玉颖,侯清华,袁俊亮,贾建军,顾耘,郭玲,郭起浩,彭丹涛,裴中,潘伟刚,王延江,王军,阿尔茨海默病防治协会. 阿尔茨海默病药物治疗指南. 阿尔茨海默病及相关病杂志. 2025, 8(1): 8-16 https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2025.01.002
[2]田金洲,解恒革,王鲁宁,等. 中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)[J]. 中华老年医学杂志,2021,40(3):269-283. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2021.03.001.
[3]Tariot PN,Farlow MR,Grossberg GT,et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial[J]. JAMA,2004, 291(3): 317-324.
[4]Syed YY. Sodium oligomannate: first approval[J]. Drugs, 2020,80(4): 441-444.
[5]中国老年保健协会阿尔茨海默病分会,中国中药协会脑病药物研究专业委员会. 阿尔茨海默病中西医结合诊疗中国专家共识[J]. 中华行为医学与脑科学杂志,2024,33(02)：97-108.DOI:10.3760/cma.j.cn371468-20231225-00319
[6]ZHOUJ,PENGW,XUM,etal.The Effectiveness and safety Of acupuncture for patients with Alzheimer disease : Asystematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Medicine,2015,94(22):933-941.
[7]阿尔茨海默病中医诊疗联合共识小组. 阿尔茨海默病的中医诊疗共识[J]. 中国中西医结合杂志,2018,38(5):523-529. DOI:10.7661/j.cjim.20180418.171.
[8]江泳秋,蔡超群. 通窍活血汤联合加兰他敏对阿尔茨海默病患者脑干诱发电位及认知功能的影响[J].中国当代医药,2021, 28(4):192-195. DOI:10. 3969/j. issn. 1674-4721. 2021. 04. 055.
[9]van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36449413.
[10]Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks J, Wessels AM, Shcherbinin S, Wang H, Monkul Nery ES, Collins EC, Solomon P, Salloway S, Apostolova LG, Hansson O, Ritchie C, Brooks DA, Mintun M, Skovronsky DM; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527. doi: 10.1001/jama.2023.13239. PMID: 37459141; PMCID: PMC10352931.