每月一针，乙肝功能性治愈新药来了！
每月一针，乙肝功能性治愈新药来了！
乙型肝炎（简称“乙肝”）是一种全球性的重大健康挑战，目前全球约有2.54亿人患有慢性乙肝病毒感染。近年来，医学界在乙肝功能性治愈领域取得了重要进展。继bepirovirsen之后，又一款具有潜力的功能性治愈新药VIR-2218进入临床二期研究阶段。这种每月只需注射一次的药物，联合周制剂干扰素治疗48周，可将功能性治愈的概率从9%-10%显著提升至30.8%。
乙肝功能性治愈与停药
乙型肝炎（简称“乙肝”）仍是一项重大健康挑战，全球约2.54亿人有慢性乙肝病毒（HBV）感染。由于患者肝脏中存在的共价闭合环状DNA（cccDNA）难以彻底清除，当前乙肝仍无法“完全治愈”。目前临床关注的目标是实现HBV感染的“功能性治愈”，即患者在停药后保持乙肝表面抗原（HBsAg）阴性（HBsAg阳性提示存在HBV感染）、乙肝病毒DNA低于可检测下限、肝脏生物化学指标正常。
HBV不同治疗目标
在我国，2022年HBV感染者达7974万人。同年肝癌的新发人数为36.8万，死亡人数为31.7万，均占全球近一半，其中超过92%的肝癌由乙肝病毒引起。研究表明，进行抗病毒治疗的患者中，获得HBsAg消失者，也就是达到功能性治愈的患者最终发生肝癌与肝硬化的风险显著降低，因此对患者进行功能性治愈具有重要的潜在临床价值。
治疗方面，慢乙肝现有疗法——核苷药物的优点是能够将病毒载量抑制到无法检测的水平，但停药后也可引发高病毒学复发率，因此需要接受终身治疗。干扰素证明了慢性乙肝功能性治愈的可能性，但疗程长、时间久，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者，且治愈比例有限。仍需要更多的功能性治愈新药的加入，才能扩大功能性治愈患者的比例。一篇RCT研究发现停用核苷酸类似物(NUC)并改用PegIFNα-2a（每周一次的长效干扰素）治疗48周可以显著降低病毒学复发率，并提高HBsAg消失率。
乙肝功能性治愈后可以在一定条件下考虑停药，但必须在医生的严密监控和指导下进行。对于大三阳患者，建议在实现功能性治愈后，继续巩固治疗至少3年，以确保病毒学稳定。对于小三阳患者，如果在巩固治疗6个月后仍检测不到HBV DNA，可以考虑停药。对于有肝硬化的患者，通常需要长期抗病毒治疗，不建议停药。
每月一针，新药实现更高比例的功能性治愈率
国际上在功能性治愈的小分子新型药物序列中，葛兰素史克公司（GSK）的ASO-Bepirovirsen处于临床研究的前沿。ASO-Bepirovirsen的使用呈现出与HBsAg下降的显著量效关系。研究表明每周300 mg剂量的bepirovirsen，持续24周，能够导致9％-10%的慢性HBV感染参与者出现持续的HBsAg和HBV DNA消失。
但是仅仅通过ASO-Bepirovirsen治疗获得功能性治愈的患者比例还是有限的。二期在研新药VIR-2218（elebsiran）在未来可能是更好的选择，它是一种在研siRNA类疗法，靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组的 X 区域（该区域是所有HBV 病毒RNA转录本的共同区域），联合PegIFN的组别显著提高了HBsAg下降幅度。
VIR-2218联合免疫调节剂聚乙二醇化干扰素α-2a （PEG IFNα）治疗的II期研究数据显示，联合治疗时间越长，HBsAg水平越低；其中队列5(VIR-2218 × ≤ 13 + PEG IFNα × ≤ 44)在治疗结束时的HBsAg清除率可达30.8%，且列队4与列队五中15%-16%的患者在治疗结束后至少持续24周，有助于实现“功能性治愈”。相关phase 2 期临床研究结果近日发表在柳叶刀子刊上。
信息显示，这项开放标签2期研究在6个国家和地区（新西兰、澳大利亚、香港、泰国、韩国和马来西亚）的23个研究机构进行。研究纳入84名年龄在18-65岁之间、无肝硬化、HBsAg超过50 IU/mL、HBV DNA低于90 IU/mL、持续接受核苷酸或核苷酸逆转录酶抑制剂 (NRTI) 治疗2个月或更长时间的慢性HBV感染成人作为受试对象。
受试者被纳入6个队列中的一个，每4周皮下注射200毫克VIR-2218，同时注射或不注射180微克皮下聚乙二醇干扰素-2a，每周一次。各组用药方案如下：
6个治疗方案都一致带来了HBsAg下降，但接受VIR-2218单药治疗（队列1）或接受3剂次VIR-2218联合Peg⁃IFN-α-2a短期（12周）方案（队列6）的参与者均未达到HBsAg血清清除。这提示需要联合+一定时间持续用药才能提升HBsAg血清清除率。
其他4个治疗组均可实现血清HBsAg清除，这标志着慢性乙型肝炎患者可能已经达到了功能性治愈的状态。研究结果重点摘录如下：
共有11名接受VIR-2218联合Peg⁃IFN-α-2a的患者（队列2 -5中分别有1人、1人、5人、4人）在任意时间点实现过血清HBsAg清除；其中10人（91%）实现抗-HBs血清学阳性（保护性抗体，阳性表示具备HBV免疫力），提示HBsAg清除与抗-HBs阳性相关。
共有6名患者（队列2中1人，队列4中3人、队列5中2人）在治疗结束后6个月以上持续实现血清HBsAg清除。
26名在基线时乙肝e抗原（HBeAg）阳性（即HBV在体内复制更活跃）的患者中，有12人（42%）（分布在队列1-5）出现HBeAg血清清除或抗-HBe血清学转换。
14款处于临床研发阶段的核酸类乙肝疗法
多项研究已表明，对于经NAs抑制病毒的乙肝患者，siRNA类疗法和Peg⁃IFN-α-2a联合治疗可能促进HBsAg持续清除，支持siRNA类疗法有潜力成为“功能性治愈”方案的支柱。来自药明康德的统计数据显示，截止今年10月底，全球至少有14款核酸类乙肝疗法处于临床研发阶段，具体疗法类型以siRNA类为主，也包括ASO、核酸聚合物（NAP）、球形核酸（SNA）等。这些新药的下一个冲刺目标都是更高的乙肝功能性治愈率。
参考来源：药明康德（医药新视点）、肝胆相照
本文原文来自腾讯新闻