重大突破！西安医科大学团队揭示重度抑郁障碍治疗新靶点

重大突破！西安医科大学团队揭示重度抑郁障碍治疗新靶点

近日，西安医科大学研究团队在国际期刊《Theranostics》上发表重要研究成果，揭示了重度抑郁障碍（MDD）患者的一个潜在治疗靶点：Hippo/YAP/14-3-3η通路。研究通过慢性不可预测轻度应激（CUMS）小鼠模型，发现该通路在调节抑郁样行为中起关键作用，为MDD的治疗提供了新的思路。

重度抑郁障碍（MDD）是一种常见的精神疾病，其特征是持续的抑郁情绪、对以前喜欢的活动失去兴趣和乐趣，以及反复出现死亡念头。根据世界卫生组织（WHO 2021）的数据，全球有超过2.64亿人患有抑郁症，MDD是全球精神和身体残疾的主要原因，也是全球疾病负担的主要原因之一。

研究团队采用了一种新的方法来识别应激诱导的行为表型的异质性。他们使用了慢性不可预测的轻度应激（CUMS）模型，这是一个经典的啮齿动物模型，可以复制人类在日常生活中经历的各种不可预测的身体和精神刺激。研究者通过ROC算法鉴定出暴露于CUMS并表现出最突出抑郁表型的小鼠亚群。

研究发现，这些小鼠在基底外侧杏仁核（BLA）神经元中表现出明显的突触损伤和线粒体损伤。进一步的研究表明，Hippo信号通路在CUMS期间被激活，YAP的转录调控活性被其Ser127位点的磷酸化抑制。14-3-3η被认为是Hippo/YAP通路的重要共调控因子，它可以响应慢性应激并调节YAP的细胞质保留。

研究者通过病毒介导的基因过表达和敲除YAP转基因小鼠，验证了Hippo/YAP/14-3-3η通路对抑郁样行为的调控作用。结果显示，该通路在调节小鼠对慢性应激的抑郁行为易感性中起着关键作用，这表明该通路在应激性抑郁中起着因果作用。

这项研究为MDD的治疗提供了新的思路。通过遗传或药物方法抑制Hippo/YAP/14-3-3η通路，可能改善线粒体功能和BLA神经元的突触损伤，从而为MDD的治疗开发提供另一种途径。

参考文献：
Yan Zhao et al. Chronic stress dysregulates the Hippo/YAP/14-3-3η pathway and induces mitochondrial damage in basolateral amygdala in a mouse model of depression. Theranostics. 2024 Jun 11;14(9):3653-3673. doi: 10.7150/thno.92676.