奥司他韦的多元角色：ITP及儿童病毒感染病治疗新解

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奥司他韦的多元角色：ITP及儿童病毒感染病治疗新解

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近年来的研究逐渐揭示了奥司他韦在流感以外的多个疾病领域中的更多应用可能性，包括原发免疫性血小板减少症（ITP）及儿童常见病毒感染疾病如手足口病、疱疹性咽峡炎等。本文将围绕相关研究现状展开解读。

奥司他韦或可用于ITP患儿升血小板

ITP是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。流行病学数据显示，ITP年发病率达(2~10)/10万。该病临床表现变化较大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血均可发生。体液免疫、细胞免疫均参与了ITP的发病过程，血小板的异常吞噬破坏以及生成受限是导致患者血小板减少，乃至出血症状的主要原因。

目前，ITP的常用治疗措施包括糖皮质激素、丙种球蛋白、血小板生成素（TPO）及TPO受体激动剂、脾切除等。糖皮质激素作为一线推荐方案，具有起效快、价格合理、患者易于接受等优点，但副作用较为多见，且治疗后复发率较高。

ITP虽为一种良性疾病，但有时治疗过程较为曲折，为进一步减轻患者痛苦、改善其生存质量，需积极寻找更为有效的治疗方案。相关研究发现，抗GPIbⅨ抗体阳性、去唾液酸化水平升高，可能与患者对糖皮质激素、丙种球蛋白等一线治疗疗效不理想有关系。因此，对于这部分患者，联用唾液酸酶抑制剂有望提高疗效。

磷酸奥司他韦代谢产物为奥司他韦羟酸盐是一种高选择性的、强效的唾液酸酶抑制剂。有研究表明，磷酸奥司他韦在某种程度上，可以通过降低T淋巴细胞CM1的表达，抑制人体内源性唾液酸酶的活性。

近年来，国内外也均有关于ITP患者应用磷酸奥司他韦后，血小板数量升高、病情明显改善的案例报道。Liu L等、Alioglu B等分享的临床案例中肯定了奥司他韦用于ITP患儿的升血小板作用。一项大剂量地塞米松（40mg/d4d）联合奥司他韦（75mg bid10d）对比单用大剂量地塞米松的研究结果显示，联合治疗组第14天初始缓解率、第6个月持续缓解率优于单药组，且联合治疗组6个月后出血的风险显著降低。

表1：两组疗效比较

因此，对ITP血小板膜糖蛋白去唾液酸化认识的深入、动物模型中唾液酸酶抑制剂的成功应用，加上磷酸奥司他韦屡次应用于ITP患者后提升血小板的报道及改善疗效的相关研究，为磷酸奥司他韦用于ITP治疗的推广提供了更多可能。

奥司他韦治疗手足口病的研究现状

手足口病是一种儿童常见传染病，在我国各地全年均有发生，发病率为37.01/10万-205.06/10万，近年报告病死率为6.46/10万-51.00/10万。其常见病毒为柯萨奇病毒A组16型、肠道病毒71型，临床以口腔、手足疱疹或溃疡、发热为主要体征。手足口病具有自愈性，多数患儿在患病7天内自愈，但部分患儿可合并肺水肿、心肌炎等严重并发症，甚者危及患儿生命。

抗病毒治疗为临床中治疗手足口病主要方法，同时加强患儿营养支持、免疫功能调节、退热等对症治疗，多能获得较为显著临床疗效。近年来，奥司他韦逐渐应用于小儿手足口病的辅助治疗，即在应用利巴韦林等常规抗病毒药物基础上，给予奥司他韦颗粒作为辅助治疗方法。

一项研究纳入64例手足口病患儿，随机分为对照组（单磷酸阿糖腺苷）和治疗组（单磷酸阿糖腺苷+磷酸奥司他韦），结果显示治疗组总有效率显著高于对照组、相关指标显著优于对照组。

*表2：两组疗效比较（与对照组比较：P<0.05）

*表3：两组相关指标比较（与对照组比较：P<0.05）

可见，磷酸奥司他韦颗粒通过发挥抗病毒唾液酸酶作用，作为辅助治疗小儿手足口病的方法，具有显著的临床效果。

奥司他韦联药治疗疱疹性咽峡炎有效

疱疹性咽峡炎是由肠道病毒感染引起的儿童急性上呼吸道感染性疾病，主要病原与手足口病相似（柯萨奇病毒A型、肠道病毒71型）。疱疹性咽峡炎发病数为手足口病1.7倍，多发生于6岁以下学龄前儿童，临床表现为发热、咽痛、口痛、咽峡部疱疹，小婴儿因口痛影响进食，少数可并发高热惊厥、脑炎等。

临床多采用对症支持治疗和抗病毒药物治疗，但效果欠佳。为进一步提高小儿疱疹性咽峡炎的治疗效果，有学者探索对疱疹性咽峡炎患者治疗中辅以奥司他韦，取得了一定的临床疗效。一项研究纳入96例疱疹性咽峡炎患儿，随机分为对照组（单磷酸阿糖腺苷）和治疗组（单磷酸阿糖腺苷+奥司他韦），结果显示观察组治疗总有效率显著高于对照组、症状消失时间均短于对照组。

表4：两组疗效比较 [n（%）]

表5：两组症状消失时间比较（d）

提示磷酸奥司他韦作为病毒表层蛋白酶抑制剂，可有效抑制被感染细胞释放病毒颗粒，阻止病毒扩散，缓解病情。

奥司他韦治疗流行性腮腺炎表现佳

在我国，流行性腮腺炎属丙类传染病，据统计，2004-2018年间，大陆地区流行性腮腺炎的年均发病率达21.26/10万。流行性腮腺炎由腮腺炎病毒引起，4-7月和11月至次年1月为发病高峰期，多见于学龄及学龄前期儿童。临床上主要表现为单侧或者双侧腮腺肿胀、疼痛和发热等症状，病情严重者会出现多种并发症，累及其他的组织和器官，如脑炎、胰腺炎、卵巢炎等。

流行性腮腺炎治疗以抗病毒药物为主（西药利巴韦林等、中药炎琥宁等），同时需对症治疗，并防治并发症发生。有学者在流行性腮腺炎的治疗方法研究中指出，运用奥司他韦进行治疗可取得较好效果。从机制来看，腮腺炎病毒与A、B型流感病毒相似，包膜上都有血凝素-神经氨酸酶刺突（HN），是病毒 RNA编码的糖蛋白；而奥司他韦作为一种神经氨酸酶抑制剂，其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐能够强效地选择性地抑制病毒神经氨酸酶活性。

一项研究纳入105例流行性腮腺炎患者，随机分为常规治疗组（炎琥宁/利巴韦林）和奥司他韦组（炎琥宁/利巴韦林+奥司他韦），结果显示奥司他韦组患者的治疗有效率显著高于常规治疗组（90.9% vs 70.5%，p＜0.05）。

研究表明，奥司他韦治疗流行性腮腺炎疗效显著且用药安全。推断奥司他韦能够高效抑制腮腺炎病毒的神经氨酸酶活性，阻止其在宿主体内的扩散，是有效的抗腮腺炎病毒药物。