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从卡介苗到mRNA肿瘤疫苗，人类如何跨越百年用疫苗对抗癌症？

创作时间:

作者:

@小白创作中心

从卡介苗到mRNA肿瘤疫苗，人类如何跨越百年用疫苗对抗癌症？

引用

来源

https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/3062b1f56e16e11a70e27e77fdeb1a3a

从1891年纽约外科医生威廉·科利的实验，到2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示的mRNA-4157/V940联合Keytruda（帕博利珠单抗）的卓越疗效，人类在肿瘤疫苗领域的探索已跨越百年。这一百年间，科学家们从最初的"盲打误撞"到如今的"精准制导"，实现了抗癌武器的重大突破。本文将梳理肿瘤疫苗的历史脉络与发展里程碑，并解析常见认知误区，以期帮助读者了解这一领域。

肿瘤疫苗历史脉络：从"意外发现"到"精准制导"

卡介苗（1921年）：抗癌疫苗的意外起点

1921年，法国微生物学家卡默德和介兰成功培育出一种减毒的牛型结核杆菌变种，由此研发出卡介苗（BCG），作为预防结核病的活疫苗。然而，BCG的作用远不止于此。1976年，一项研究发现，膀胱癌患者接受BCG灌注治疗后，肿瘤复发率降低了67%。这一效果得益于在膀胱内灌注BCG引起尿路上皮和肿瘤细胞的感染，该过程会促进由粒细胞、巨噬细胞和辅助T细胞介导的局部免疫反应，从而产生抗肿瘤效应——这是人类首次发现疫苗的抗癌潜力。

预防结核病的BCG疫苗（图源：shutterstock）

目前，欧洲泌尿外科协会、美国泌尿外科协会和中国泌尿外科指南已将膀胱灌注BCG列为中高危非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗。可以说，BCG疗法是最早最有效的一种免疫疗法。

尽管具有抗癌功效，但卡介苗在实际应用中面临着技术局限：

仅对非肌层浸润性膀胱癌有效，无法靶向实体瘤
依赖非特异性免疫激活，疗效不稳定

卡介苗用于膀胱癌的这一意外而惊人的发现，不仅为肿瘤治疗开辟了新的视野，也促使科学界从最初的"歪打正着"逐渐转向更加有针对性的肿瘤疫苗研究。

早期肿瘤疫苗（1990年代）：抗原模糊的探索期

1995年，全球首款治疗性肿瘤疫苗Melacine由Corixa公司原研，于1999年在加拿大上市，用于晚期黑色素瘤的治疗。该产品由两种黑色素瘤细胞裂解物制成，与佐剂DETOX联合使用。但因未筛选特异性抗原，临床缓解率仅10%。同时，由于当时欧洲药物评审组织（即欧洲药品管理局EMA的前身）要求提供额外数据，以证实该药物能够延长晚期（Ⅳ期）黑色素瘤患者的存活期，基于这一要求，相关申请被撤销。相比之下，加拿大当局没有提出此类数据补充需求。此外，该产品也未在美国提交上市申请。

技术特点：

采用全细胞裂解物或蛋白多肽混合物
类似"霰弹枪"式攻击，缺乏精准性

新生抗原时代（2010年至今）：基因测序驱动的精准革命

随着二代测序（NGS）和AI技术的发展，科学家能通过肿瘤基因突变信息筛选新生抗原（Neoantigen）——这类抗原仅存于肿瘤细胞，是免疫系统的理想靶点。

科学家如今能够利用NGS技术解析肿瘤基因组，深入挖掘与癌症相关的基因突变信息，并结合AI算法进行大规模数据分析，以筛选出潜在的Neoantigen。

新生抗原是由于体细胞突变产生的独特抗原，仅存在于肿瘤细胞，而不会出现在正常组织中，因此能够被免疫系统特异性识别并攻击，成为个性化癌症免疫治疗的理想靶点。与传统肿瘤相关抗原（TAA）相比，新生抗原的免疫原性更强，且不受免疫耐受机制的限制，有助于降低副作用并提高治疗效果。

通过NGS和AI技术，研究人员能够预测个体患者肿瘤的突变谱，鉴定并优选出最具免疫反应性的Neoantigen，从而设计个性化肿瘤疫苗。

里程碑事件：改写肿瘤疫苗发展的三大突破

2010年：Provenge——首款治疗性疫苗的诞生

2010年4月，美国FDA批准自体树突细胞（DC）疫苗Provenge（sipuleucel-T）用于前列腺癌，这是全球首个获批的治疗性肿瘤疫苗。Provenge最初由Dendreon（丹瑞）公司研发，随后在2017年被中国的三胞集团以8.2亿美元收购，此次收购涵盖了Provenge及其全部知识产权。

Provenge产品示意图（图源：clinicaltrialsarena）

丹瑞中国（上海丹瑞生物医药科技有限公司）公开的资料显示，普列威（Provenge）已在美国为近4万名晚期前列腺癌患者提供了治疗，有效性及安全性得到了验证。该产品最初在美上市时的定价为47.5万美元一针。在国内，丹瑞中国于2020年8月获得IND批件，并于2022年完成了I期安全性临床研究。

与CAR-T细胞疗法类似的是，Provenge制备过程也要对患者的自体细胞进行分离并在立体条件下进行活化，然后回输患者体内，制备过程（简要）如下：

提取患者的自体外周血单核细胞并扩增
加入重组融合蛋白进行培养
回输细胞以训练T细胞抗肿瘤活性

2020年：mRNA疫苗爆发——从新冠到癌症的跨界革命

2020年1月，国际公共卫生紧急事件席卷全球后，12月11日，美国FDA正式批准辉瑞疫苗（BNT162b2）紧急使用，标志着mRNA技术首次在大规模人群中成功应用，成为应对新冠病毒的关键工具。

后疫情时代，mRNA技术逐渐拓宽在癌症治疗领域的应用。让我们一同关注2025年关于mRNA疫苗有哪些值得期待的进展：

Moderna：mRNA-4157/V940联合Keytruda的黑色素瘤III期试验达到主要终点，支持该产品有望于2025年问世。数据截止至2023年11月3日，在KEYNOTE-942研究中，数据显示，联合研发的基于患者肿瘤DNA的个体化治疗mRNA-4157/V940疫苗，显著改善了患者的无复发生存期（RFS），将高危III/IV期黑色素瘤患者的复发或死亡风险降低49%，远处转移或死亡风险降低62%。与单药组相比，联合治疗组的无远处转移生存期（DMFS）也得到了有临床意义的持续改善。

mRNA-4157肿瘤疫苗设计示意图（图源：网络）

BioNTech：BNT111肿瘤疫苗联合PD-1单抗II期研究达到主要终点。2024年7月30日，BioNTech公布其进行中mRNA肿瘤疫苗BNT111的2期临床试验积极顶线数据。这次所公布的BNT111-01试验共纳入184例患者，接受为期最多24个月的治疗。分析显示，试验达成主要终点，BNT111与PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）联合疗法能够显著改善无法切除的晚期黑色素瘤患者的总缓解率（ORR）。公司预定继续进行试验，以进一步评估尚未成熟的次要终点。
中国进展：2025年2月，立康生命科技宣布其自主研发的肿瘤新生抗原mRNA疫苗产品——LK101注射液成功获得美国FDA的IND批准。这是中国首个在FDA获批的肿瘤新生抗原mRNA疫苗产品。此外，新合生物的mRNA肿瘤新抗原疫苗XH101注射液IND申请于2023年3月获得中国国家药监局药审中心（CDE）受理。XH101是该公司在全球首创的（First in Class）靶向胃癌公共新抗原的治疗性mRNA肿瘤疫苗。

常见的肿瘤疫苗认知误区

误区1："肿瘤疫苗可替代传统治疗手段"

真相：疫苗是"助攻手"，而非"终结者"

现有疫苗需联合化疗/免疫药物：例如mRNA-4157需配合PD-1抑制剂联合使用，且用于治疗已切除黑色素瘤的患者。正如诺贝奖得主、美国MD安德森癌症中心教授James Allison所言："免疫疗法不会取代其他传统治疗手段，但可以与它们结合使用，为患者提供战胜疾病的最佳机会。"
作用机制差异：传统的癌症治疗手段，如化疗主要通过直接杀伤肿瘤细胞来实现治疗效果。然而，疫苗作用机制则不同，其通过激活患者体内T细胞，诱导免疫系统识别并监控癌细胞。这种免疫反应通常是持久的，能够在长期内持续监控和防止癌症复发。因此，疫苗的作用更多的是通过增强免疫系统的自我防御能力，从而减少癌症的复发风险，而不是直接消灭癌细胞。

致癌病毒细胞转化机制（图源：网络）

误区2："预防性疫苗能覆盖所有癌种"

真相：预防性疫苗仅针对致癌病原体或特定突变

已实现：HPV疫苗预防宫颈癌（覆盖多种高危型HPV）、HBV疫苗降低肝癌风险

研发局限：

世卫组织数据显示，全球约15%的癌症与病原体感染直接相关，包括EB病毒（EBV）、乙型肝炎病毒（HBV）、人嗜T淋巴细胞病毒I型（HTLV-1）、人乳头瘤病毒（HPV）、丙型肝炎病毒（HCV）、卡波西肉瘤疱疹病毒（KSHV）以及Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）等。这些病毒可通过诱导慢性炎症、抑制免疫系统或直接整合入宿主基因组等机制，促进细胞癌变。总部位于英国伦敦的葛兰素史克开发的EB病毒疫苗可将鼻咽癌风险降低75%，但对非EBV相关癌症无效。
KRAS等突变疫苗仅适用于特定基因型患者。据了解，"著名"的原癌基因RAS家族中，NRAS、HRAS和KRAS突变是与癌症相关的常见基因突变。其中，KRAS是最常见的致癌基因，约80%的胰腺癌患者、40%的结直肠癌患者、30%的肺癌患者存在KRAS基因突变。由于这些突变在驱动癌症发生和进展中起关键作用，针对KRAS突变的个性化疫苗正在成为精准治疗的重要方向。