Nature | miRNA获诺奖加冕，能否带来医疗革命？
Nature | miRNA获诺奖加冕，能否带来医疗革命？
微小RNA（microRNA，miRNA）作为一种重要的基因表达调控分子，自其发现以来便引起了科学界的广泛关注，并在2024年获得了诺贝尔生理学或医学奖。这一奖项的颁发无疑是对miRNA在生物学领域所做贡献的高度肯定。然而，尽管miRNA的发现和功能研究已取得显著进展，将其转化为有效的临床治疗手段仍面临着巨大挑战。
miRNA的发现与生物学功能
miRNA的发现始于1993年，当时在模式生物线虫（Caenorhabditis elegans）中首次鉴定出miRNA作为基因表达的调控因子。Reinhart等人在1993年的研究中发现了lin-4，这是第一个被鉴定的miRNA，其通过抑制线虫发育过程中lin-14基因的表达来调控其发育过程。此后，科学家们在人体基因组中也鉴定出了数百种miRNA，例如miR-21、miR-34和miR-122，这些miRNA在多种生物过程中发挥关键作用。例如，miR-21与癌症的发生和发展密切相关，其在多种肿瘤中呈现上调并与肿瘤的侵袭和转移有关；miR-122主要在肝脏中表达，调控肝脏脂质代谢并在丙型肝炎病毒（HCV）感染中发挥重要作用。然而，尽管miRNA在生物学中的重要性不断显现，至今仍未有基于miRNA的药物获得美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration，FDA）的批准，使得这一领域的发展陷入了某种瓶颈。
miRNA的生物学功能在多个系统和细胞过程中得到了深入研究。例如，miR-15和miR-16在调控细胞凋亡过程中扮演着重要角色，它们的下调与多种癌症类型的抗凋亡特性相关。此外，miR-155在免疫细胞的分化和活化过程中发挥关键作用，其异常表达与多种免疫性疾病和癌症的发生密切相关。这些发现为我们理解miRNA在生物系统中的复杂作用机制提供了重要线索。
miRNA的基因表达调控机制
miRNA作为一种非编码RNA（non-coding RNA），其长度通常为约22个核苷酸，能够通过与靶mRNA的3'非翻译区（3' untranslated region，3' UTR）结合，从而抑制基因的翻译或促进mRNA的降解。这种调控机制使得miRNA在细胞分化、增殖、凋亡等多种生物过程中发挥重要作用。然而，正是由于miRNA在基因表达调控中的广泛作用，其作为药物的开发也面临着诸多挑战。
miRNA的调控机制不仅仅局限于基因的翻译抑制，它们还可能通过与其他非编码RNA相互作用，形成复杂的基因调控网络。例如，研究发现，miRNA与长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）之间的相互作用在调控基因表达方面具有重要意义，这种复杂的网络调控使得miRNA的作用更加多样化，并且也为开发基于miRNA的治疗手段提供了新的挑战和机遇。
miRNA药物开发的挑战
miRNA药物开发的主要挑战之一在于其递送系统和安全性问题。在最初的miR-34临床试验中，研究人员发现难以有效将miRNA递送至靶组织，同时面临如何避免不良免疫反应的难题。miRNA分子本身易被体内的核酸酶降解，因此需要特殊的递送系统，如脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNPs）或聚合物载体（polymer carriers）来保护miRNA并将其递送至靶细胞。研究表明，在使用LNPs递送miR-34的试验中，药物在小鼠体内的半衰期延长了约3倍，这显著提高了其在肿瘤部位的积累。
miR-34作为一种具有抑癌潜力的miRNA，在小鼠肺癌模型中的研究显示，早期给予类似于miR-34的分子能够有效抑制肿瘤生长。然而，在人体临床试验中，由于递送方法不当，研究人员不得不使用高剂量的miRNA进入血液系统，这引发了强烈的免疫反应，导致4名受试者死亡，试验被迫终止。这一事件对miRNA药物开发造成了严重打击，也促使研究人员重新审视如何更安全地递送和使用miRNA。此外，miRNA药物还可能引发非特异性基因调控，导致不可预见的副作用，这些问题在早期的临床试验中尤为突出。因此，miRNA药物的开发不得不暂时搁置。
此外，miRNA的多基因调控特性也是开发过程中的一大挑战。miRNA通常能够靶向多个mRNA，这种多靶标的特性虽然赋予了miRNA在调控复杂疾病过程中的优势，但同时也增加了在人体中引发非特异性作用的风险。因此，在开发miRNA药物时，必须进行深入的基础研究，以明确每种miRNA在特定病理状态下的作用靶标，从而最大程度地降低不良副作用的发生。
miRNA药物开发的新进展
随着递送技术的不断改进，特别是改良的LNPs和靶向配体技术的应用，科研人员在最近的研究中已经取得了一些重要突破，使得miRNA药物的安全性和有效性显著提升。例如，通过化学修饰使miRNA分子更加稳定，或者利用特异性靶向配体将miRNA递送至特定细胞或组织，能够有效解决之前的递送难题。在最近的一项研究中，改进后的LNPs成功将miR-34递送至小鼠的胰腺肿瘤部位，并显著抑制了肿瘤生长，与未改进的递送系统相比，其有效性提高了约50%。这些技术的进步使得miRNA药物的开发重新燃起了希望。
近年来，合成生物学和纳米技术的发展为miRNA药物的递送提供了更多选择。例如，一种新型的递送系统结合了合成的纳米凝胶（nanogel）与靶向配体，使得miRNA在体内的递送效率显著提升。这种系统能够在不同的pH条件下实现药物的可控释放，从而在特定的肿瘤环境中最大化其疗效。此外，利用外泌体（exosome）作为天然的递送载体也逐渐成为一种新的研究方向。外泌体具有良好的生物相容性和靶向性，可以有效递送miRNA至目标组织，这为开发低毒性、高特异性的miRNA药物提供了新的可能性。
miRNA在疾病治疗中的应用前景
随着RNA药物技术的不断进步，科学家们已经逐渐掌握了如何通过改良miRNA分子的包装和修饰来降低其毒性，并提高其靶向性。例如，制药公司Novo Nordisk近期斥资收购了一家致力于miRNA抑制剂开发的公司，这表明了对miRNA药物未来潜力的强烈信心。研究人员已经开发出多种改进miRNA药物递送的方法，例如通过化学修饰使miRNA分子更加稳定，或者利用特异性靶向配体（targeting ligands）将miRNA递送至特定细胞或组织。这些技术的进步，使得miRNA药物的开发重新焕发了活力。
此外，其他基于RNA干扰（RNA interference，RNAi）的药物已经被批准，并证明了其通过减少特定基因表达来治疗疾病的有效性，为miRNA药物的成功提供了重要的参考。RNAi药物与miRNA药物在机制上有相似之处，都是通过与mRNA结合来调控基因的表达。然而，miRNA是内源性分子，通常能够同时调控多个基因，这一特点使得miRNA药物具有更广泛的应用潜力，但也意味着其在安全性和特异性方面需要更为严格的评估。
未来，miRNA在心血管疾病、代谢性疾病以及神经退行性疾病中的应用前景也备受关注。例如，miR-21在心脏纤维化过程中起关键作用，通过抑制miR-21的表达，可以有效减轻心脏纤维化，改善心脏功能。同样地，miR-33在脂质代谢中具有重要作用，其抑制剂被认为可以用于治疗高脂血症和动脉粥样硬化。此外，miR-29的下调与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）的病理进展有关，通过恢复miR-29的表达，有望减缓神经退行性变的进展。这些研究为miRNA在疾病治疗中的应用提供了更多可能性。
miRNA在临床试验中的应用实例
目前，科研人员正致力于开发多种基于miRNA的治疗手段，例如用于治疗癫痫、肥胖和癌症的miRNA疗法。在对miRNA的研究中，科学家们发现某些miRNA在特定疾病中的表达异常，因此通过恢复或抑制这些miRNA的功能，有望达到治疗疾病的效果。例如，miR-122是一种在肝脏中特异表达的miRNA，其在丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染中的作用备受关注。研究人员发现，通过抑制miR-122的表达，可以有效阻止HCV在肝细胞中的复制，从而达到抗病毒的效果。这一发现促使Santaris制药公司开展了相关的临床试验，尽管由于竞争对手开发出更为有效的传统治疗手段，该项目最终被放弃，但这依然是miRNA药物开发道路上的一个重要里程碑。
另一项令人振奋的进展是制药公司Cardior Pharmaceuticals正在进行的一项针对心力衰竭（heart failure）的miRNA抑制剂的II期临床试验。该药物通过抑制与心脏功能异常相关的miRNA，从而改善心脏功能。2024年3月，制药公司Novo Nordisk宣布以高达10亿欧元的价格收购Cardior，这一举措表明了对miRNA药物未来前景的强烈信心。
此外，miRNA在癌症治疗中的应用也正在逐渐深入。例如，miR-155在多种癌症中均表现为上调，其与肿瘤的炎症反应和免疫逃逸有关。通过抑制miR-155的表达，研究人员希望能够增强肿瘤对免疫治疗的响应。在一项针对黑色素瘤的小鼠实验中，抑制miR-155显著提高了免疫检查点抑制剂的疗效，为miRNA与免疫疗法的结合应用提供了新思路。
miRNA在癌症治疗中的潜力
除了在心血管疾病中的应用，miRNA在癌症治疗中的潜力也备受关注。例如，miR-34在多种癌症中均表现出抑癌作用，其能够同时调控多个与细胞增殖和凋亡相关的基因。因此，科学家们希望通过重新开展miR-34的临床试验，利用改进后的递送技术来避免之前的失败，特别是在一些难以治疗的癌症如胰腺癌中，miR-34有望成为一种有效的治疗手段。
此外，miR-21也是癌症治疗中的一个重要靶点，其在多种肿瘤中均表现为上调，并与肿瘤的侵袭、转移以及耐药性有关。通过抑制miR-21的功能，研究人员希望能够抑制肿瘤的恶性进展，并提高传统化疗药物的敏感性。在最近的一项研究中，miR-21抑制剂与化疗药物联合使用，显著提高了小鼠乳腺癌模型中的肿瘤抑制效果，这为未来miRNA在肿瘤联合治疗中的应用提供了新的方向。
总的来说，尽管miRNA药物的研究和开发依然面临诸多挑战，但科学家们并未放弃。在现有技术的支持下，miRNA有望在未来对治疗包括癫痫、肥胖以及癌症等多种疾病方面取得突破性进展。随着递送技术的不断改进和对miRNA功能理解的深入，miRNA作为一种全新的治疗手段，将在医学领域迎来新的发展契机。可以预见，miRNA药物将在不久的将来成为治疗多种复杂疾病的重要工具，为人类健康带来福音。