同义突变的潜在威胁：通过干扰m6A修饰促进肿瘤发生
同义突变的潜在威胁：通过干扰m6A修饰促进肿瘤发生
2025 年 2 月 13 日，西湖大学生命科学学院、西湖实验室谢琦团队、窦岩梅团队及浙江大学爱丁堡大学联合学院陈迪团队合作，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Synonymous mutations promote tumorigenesis by disrupting m6A-dependent mRNA metabolism的研究论文。
背景简介
基因组突变在癌症的病因中发挥着关键作用，支撑着疾病的发生、进展和维持。
同义突变通常被认为是无害的，因为它们不改变蛋白质的氨基酸序列。然而，研究发现这些突变可能会影响mRNA的稳定性和翻译效率，从而在肿瘤发生中发挥重要作用。
m6A是一种广泛存在的mRNA修饰，参与调控mRNA的代谢过程，包括剪接、运输、翻译和降解。研究表明，m6A修饰在肿瘤生物学中起着关键作用，m6A机制的失调和肿瘤进展密切相关。
项目研究
该研究中，作者识别了癌症基因组中12,849个可能扰乱m6A修饰模式的突变，并命名为"m6A干扰突变（m6A-DMs）"。这些突变可以是同义m6A-DMs（sm6A-DMs）或错义m6A-DMs（mm6A-DMs）。
观察发现sm6A-DMs主要富集在肿瘤抑制基因（TSGs）中，假设了TSGs中的sm6A-DMs在肿瘤发生中发挥作用，针对两个排名靠前的代表性sm6A-DMs，CDKN2A-c.A294和BRCA2-c.A1365展开功能验证与机理探索。
通过表观转录组编辑，研究证明了在特定sm6A-DM位点操控m6A水平会影响mRNA的稳定性。此外，将CDKN2A sm6A-DMs引入癌细胞会促进肿瘤生长，而BRCA2 sm6A-DMs则使肿瘤对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）治疗更加敏感。
研究结果表明，sm6A-DMs可能作为潜在的致癌驱动因子，揭示了同义突变在肿瘤发生及其他方面的影响。
研究结果
通过联系癌症基因组数据与表观转录组数据，研究团队揭示并定义了一类高发于抑癌基因（tumor suppressor gene）的同义突变（sm6A-DM）。这些突变可以扰乱mRNA的正常m6A修饰，导致mRNA稳定性减弱，从而引起mRNA和蛋白质丰度水平的改变，并改变肿瘤的发生和发展进程。
图1 同义突变sm6A-DM调控肿瘤发生发展的假说
原文引用："The supernatant of HEK293T cells was collected 48 h after transfection and concentrated with lentivirus concentration solution (GM-040801-100, Genomeditech) following the manufacturer's protocol. The lentivirus was stored at -80 _x0005_C before use."
