专家点评Cell | 贾大/苏昭铭团队合作发现囊泡运输的“暗”规则
专家点评Cell | 贾大/苏昭铭团队合作发现囊泡运输的“暗”规则
囊泡运输是细胞内物质、能量和信息交换的主要途径之一，它通过形成和运输囊泡，使细胞内的各种生物分子在不同细胞区域之间实现有序的移动。囊泡运输的异常与发育、代谢、肿瘤、神经退行性等方面的疾病都密切相关。
囊泡运输主要包括初始阶段的货物蛋白的识别 (cargo selection)、囊泡形成 (vesicle formation)、囊泡转运 (vesicle transportation)、囊泡拴系（vesicle tethering）和融合 (fusion) 等步骤（图1）。囊泡运输中还包括马达蛋白、肌动蛋白、微管等的参与。鉴于囊泡运输在细胞生命活动的重要性，科学家们对于调控囊泡运输的各类蛋白质机器进行了较为充分的研究。比如，衣被蛋白（如COPI、COPII和网格蛋白）及其适配蛋白选择性地识别特定的货物蛋白，从而实现蛋白的选择性转运。SNARE蛋白分布在运输嚢泡（v-SNARE）和目标膜（t-SNARE）上，介导运输嚢泡与目标膜的融合。2013年，美国和德国的3位科学家，詹姆斯·罗斯曼、兰迪·谢克曼和托马斯·苏德霍夫因为对SNARE的研究获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖。
囊泡栓系复合物（tethering factor）在所有的内膜系统细胞器及质膜都有分布，参与了所有囊泡运输的过程。栓系复合物通常由一个或多个蛋白复合物组成，其中包括至少有一个直径较大的复合物（几十甚至几百纳米），这样它们可以远程捕获囊泡。栓系复合物捕获囊泡后，将其带至目标膜附近，这样SNARE复合物可以介导运输嚢泡与目标膜的融合 (通常距离是几纳米或者更短)。但是囊泡栓系复合物是如何从众多的囊泡当中选择要转运的囊泡，目前机制不明。
WDR11复合物在真核生物中高度保守，由WDR11和FAM91A1两个亚基组成，而脊椎动物中还包含第三亚基C17orf75。WDR11在AP-1/网格蛋白的下游发挥功能，介导CI-MPR、Furin等膜蛋白从内吞体到反式高尔基体的转运，但尚不清楚WDR11复合体是如何调控运输的。WDR11的基因突变也会引起严重的神经发育疾病，患者表型与脑桥小脑发育不全症（Pontocerebellar hypoplasia，PCH）高度类似。迄今为止，该疾病的致病机制仍然知之甚少，缺乏治疗手段。
图1. 囊泡运输的主要过程。左下图：在货物蛋白的识别过程中，衣被蛋白通过结合货物蛋白的特定序列调控囊泡的形成。右下图：在囊泡拴系的过程中，WDR11复合物通过结合货物蛋白的特定序列调控囊泡的栓系。
2024年7月15日，四川大学贾大/苏昭铭团队在Cell发表了题为The WDR11 complex is a receptor for acidic-cluster-containing cargo proteins的研究论文，该研究发现：
• WDR11复合物直接识别特定的货物蛋白序列。值得一提的，WDR11与其上游的衣被蛋白（AP-1/网格蛋白）识别同样的序列，作者将这些序列定义为超级酸性簇（Super Acidic Cluster，简称SAC）。
• WDR11对于SAC的识别对于其囊泡运输的功能是必须的。
• WDR11对于SAC的识别对于其调控神经发育的功能是必须的。
总之，该研究发现了首个可以识别特定货物蛋白基序的囊泡栓系复合物,揭示了对货物蛋白的选择性识别不仅可以发生在囊泡运输的前期（依赖于衣被蛋白），而且还可以发生在囊泡运输的后期（依赖于囊泡栓系复合物，例如WDR11）。这一前一后相互呼应，可以进一步确保了囊泡运输的准确性。
据悉，四川大学的邓华清、贾国文、李萍、唐颖颖和赵琳为该篇论文的共同第一作者，通讯作者为四川大学的贾大教授和苏昭铭教授。四川大学的莫显明教授和Mayo Clinic的Daniel D. Billadeau 教授等人也为课题提供了大力支持。
专家点评
张宏（中国科学院院士，中国科学院生物物理研究所 研究员）
与原核细胞不同，真核细胞内部高度区域化，包含众多功能各异的细胞器。囊泡运输是不同细胞器之间物质和能量交流最常见的方式。历史上，细胞器和囊泡运输相关的研究已经收获了6次诺贝尔奖，分别是1974年（细胞器结构）、1985年（胆固醇代谢）、1994年（G蛋白）1999年 (信号肽)、2013年 (SNARE与膜融合) 和2016年（自噬）。这些研究奠定了我们今天对囊泡运输的理解。在囊泡运输的早期，衣被蛋白（如网格蛋白、COPI、COPII）识别特定的氨基酸序列，促进含有这些序列的蛋白进入转运嚢泡，从而实现蛋白的选择性转运。近日，四川大学贾大/苏昭铭团队发现在囊泡运输的后期发挥功能的囊泡栓系复合物也存在蛋白序列的选择性识别。他们发现囊泡栓系复合物WDR11与衣被蛋白类似，也可以识别被转运蛋白的特定序列，从而保证囊泡运输的准确性。囊泡栓系复合物在所有的运输途径中都发挥了不可替代的作用，其它栓系复合物是否像WDR11一样选择性地识别货物蛋白？这项创新研究可能为整个囊泡运输领域开辟了一个全新的方向。
俞立（清华大学 教授）
囊泡运输是细胞内物质运输和信号传导的关键途径，确保了蛋白质和其他分子准确到达特定细胞器或细胞表面，是维持细胞正常功能和生物体健康的基础。多种蛋白质机器，包括衣被蛋白、马达蛋白、囊泡栓系复合物、SNARE等协同发挥作用，确保囊泡运输的准确高效。早期的研究认为囊泡运输的选择性主要依赖起始阶段衣被蛋白与货物蛋白的特异结合。贾大/苏昭铭团队最新的研究发现囊泡栓系复合物同样可以选择性地与货物蛋白的结合，从而确保特定的囊泡达到目的细胞器，提升了运输过程的精确性。这一发现首次揭示了囊泡运输的后期和早期类似，也存在货物蛋白的特异性识别，是近年来囊泡运输领域一项重要突破。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.024
来源：BioArt