南方医科大学携手澳门科技大学，揭秘肝癌发生的新机制

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南方医科大学携手澳门科技大学，揭秘肝癌发生的新机制

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澎湃

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肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，其发病机制复杂且异质性高，一直是医学研究的重点领域。近日，南方医科大学和澳门科技大学的研究团队在《Advanced Science》期刊发表重要研究成果，通过单细胞核RNA测序技术，揭示了肝癌发生发展的新机制，为肝癌的早期诊断和精准治疗提供了新的思路。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要组织学亚型，占原发性肝癌病例的80%以上，是全球癌症相关死亡率的第三大原因。HCC是一种以多基因失调和显著异质性为特征的恶性肿瘤，其诊断和治疗面临挑战。因此，临床上迫切需要对HCC的致癌机制进行精确的描述。

尽管血清甲胎蛋白（AFP）作为肝细胞癌（HCC）诊断的关键生物标志物被广泛使用（特异性为 80% - 90%），但其敏感性有限（40% - 60%）。相反，结合了 AFP 的多参数血清学模型相较于单独使用单一生物标志物，显示出更优的诊断性能。GALAD 模型利用了三个血清学标志物（AFP、AFP-L3 和 DCP）以及患者的年龄和性别，在多个国际队列中实现了超过 0.90 的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）。在一项多机构队列研究中，GALAD 模型的诊断 AUROC 达到 0.935，优于单独的生物标志物 AFP（0.863）、AFP-L3（0.810）、PIVKA-II（0.872）以及 BALAD-2 模型（0.883）。近年来，出现了多种不依赖血清蛋白的新型诊断模型，包括由 DNA 甲基化（AUROC：0.978 - 0.981）、肿瘤突变负荷（AUROC：0.928 - 0.950）以及唾液蛋白糖基化模式（AUROC：0.857 - 0.886）驱动的模型。尽管这些新模型在临床上受到一定限制，但它们在 HCC 诊断方面显示出显著潜力。

创新性研究方法

研究人员对22名肝细胞癌（HCC）患者的样本进行单细胞核RNA测序，揭示了10种不同的肝细胞亚型。这些亚型与患者的预后密切相关。研究人员开发了一种评分方法，创建了一个具有出色诊断准确性的分位数分布模型（QDM）。利用QDM筛选潜在的生物标志物，发现PDE7B是一个关键基因，其抑制会促进HCC的进展。

关键发现

分子通路解析：研究团队通过比较非癌状态（Hep0）与癌变状态（Hep2/9）的肝细胞，发现多个关键代谢通路的改变，包括视黄醇代谢、色氨酸代谢等。这些通路的下调促进了肝癌的发展。
代谢通路变化：在肝癌进展过程中，多个细胞色素P450（CYP）家族基因表达受到抑制，关键生理代谢过程如羧酸代谢、烯烃化合物代谢和类固醇代谢出现显著紊乱。研究还鉴定出五个与HCC进展高度相关的显著上调差异表达基因（DEGs）：ACSL4、GPC3、IGF2BP2、PPP1R9A和ROBO1。
转录因子调控网络：通过SCENIC算法，研究团队在癌组织中鉴定出多个上调的调控子，包括PDX1、MAZ和SOX4。进一步分析揭示了五个值得注意的调节因子，尽管这些调节因子已知与肝癌的发生发展有关，但其调控靶点的全面阐明仍不明确。
PDE7B调控机制：研究团队以PDE7B为研究重点，利用bRNA-seq和snRNA-seq预测其转录因子，并确定了三个转录因子（ESR1、MSRA和PLG）作为PDE7B的调节因子。这些调控机制的揭示为肝癌的发病机制和进展提供了新的见解。

通过整合bRNA-seq与snRNA-seq探索肝细胞的致癌景观