药师说药丨四种新型口服抗凝药的异同点您知道吗？
药师说药丨四种新型口服抗凝药的异同点您知道吗？
华法林长期以来一直是唯一的口服抗凝药物，但其存在一些缺点，比如治疗窗狭窄、个体差异大、容易与其他药物或食物发生相互作用等，这些问题让医护人员头疼不已。然而，随着新型口服抗凝药的出现，我们终于能够摆脱华法林的“魔咒”了。
华法林长期以来一直是唯一的口服抗凝药物，但其存在一些缺点，比如治疗窗狭窄、个体差异大、容易与其他药物或食物发生相互作用等，这些问题让医护人员头疼不已。
然而，随着新型口服抗凝药的出现，我们终于能够摆脱华法林的“魔咒”了。之所以被称为“新型”，是相对于“传统”的抗凝药华法林而言，并不是凝血机制有着巨大的不同。相较于华法林，新型口服抗凝药物具有起效快、治疗窗宽、受药物和食物影响小、无需常规监测血药浓度和稳定的剂量-疗效关系等优点。
目前临床常用的新型口服抗凝药有达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。
新型口服抗凝药如何抗凝血
在学习新型口服抗凝药之前，我们先来简单复习一下我们人体的凝血途径。
人体内的凝血途径主要分为外源性凝血途径和内源性凝血途径。
外源性凝血途径是指当组织受到外伤时，损伤的组织会释放组织因子进入血液，激活Ⅶ因子形成复合物。组织因子-Ⅶ因子复合物激活Ⅹ因子，进而激活Ⅱ因子（凝血酶原）转化为凝血酶。最终凝血酶会将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而形成纤维蛋白网，这是血栓形成的关键步骤。Ⅹ因子激活后到形成纤维蛋白网这一过程也称为“共同途径”，因为内源性凝血途径激活Ⅹ因子后的过程也是如此。
内源性凝血途径是指血管受到损伤时，血管壁会释放一些信号分子激活Ⅻ因子，进而激活Ⅺ因子。Ⅺ因子再激活Ⅷ因子和Ⅸ因子形成Ⅷ-Ⅸ复合物。复合物再激活Ⅹ因子，接下来“共同途径”之后完成凝血过程。在新型口服抗凝药中，达比加群酯主要作用于抑制Ⅱa因子影响凝血途径，而利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班通过选择性抑制Ⅹa因子的活性抑制凝血途径。
新型口服抗凝药的临床应用
根据药品说明书，阿哌沙班在我国仅批准用于髋膝关节术后抗凝。艾多沙班、达比加群酯被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防和深静脉血栓与肺栓塞的防治。利伐沙班是拥有最多适应证的新型口服抗凝药物，被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防、髋膝关节置换术后抗凝，在美国和欧盟还获批用于冠状动脉疾病和外周动脉疾病的预防[1]。
那么是否有了新型口服抗凝药，就不再需要华法林了呢？其实并不然，合并人工机械瓣膜置换或者中重度二尖瓣狭窄的患者目前仍需要使用华法林进行抗凝，目前的RCT的结局提示新型口服抗凝药效果不佳。
四种新型口服抗凝药物的异同[2-3]
1 是否为前体药物：在这四种新型口服抗凝药物中，仅达比加群酯是前体药物，需要在肝酶的作用下转化为达比加群才可发挥抗凝血作用。
2 生物利用度：达比加群酯的口服生物利用度较低，仅有3%7%。阿哌沙班和艾多沙班的口服生物利用度分别可达50%和62%。在这里我们需要特别注意利伐沙班，利伐沙班单独服用时生物利用度大约为66%，但与食物同时服用口服生物利用度甚至可达100%。50 mL/min，除阿哌沙班，其他3种新型口服抗凝药均推荐降低浓度使用。当肌酐清除率＜30 mL/min时，禁止使用达比加群酯，而阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班可以减量后谨慎使用[2-3]。
3 肾脏清除率：达比加群酯的肾脏清除率较高，80%的药物经肾脏清除。而利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班的肾脏清除率分别为35%、27%和50%。这提示我们在肾脏功能损伤的患者中不推荐使用达比加群酯。
4 肝代谢：所有的新型口服抗凝药物都经过肝脏代谢，但是达比加群酯并非通过CYP3A4代谢，艾多沙班仅有少量通过CYP3A4代谢，利伐沙班和阿哌沙班则较多通过CYP3A4代谢。
5 特异性拮抗剂：达比加群酯的特异性拮抗剂为依达赛珠单抗，依达赛珠单抗与达比加群酯具有极高的亲和力，可与之结合逆转其抗凝活性。利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班均为Ⅹa因子抑制剂，其特异性拮抗剂均为Andexanetalfa，但Andexanetalfa还未在我国上市同[4]。
药物还有一些其他的特征均列在表1中。
表1 四种新型口服抗凝药物的特征比较表[2]
服药小知识
1 肝功能异常的患者是否可以使用？
四种新型口服抗凝药物都经肝脏代谢，患者肝功能异常出血的风险可能会增加。肝功能不全患者可根据Child-Pugh评分来进行药物剂量的调整。新型口服抗凝药物在轻度肝损伤时（Child-Pugh A级）无需调整剂量，重度肝损伤时（Child-Pugh C级）全部禁用，中度肝损伤时（Child-Pugh B级），禁用利伐沙班，其他药物谨慎使用[2-3]。具体见表2。
表2 肝损伤患者服用新型口服抗凝药物推荐表[2]
2 肾功能异常的患者是否可以使用？
2021年欧洲心律协会房颤患者的非维生素K拮抗口服抗凝药应用实践指南指出，当肌酐清除率下降至30
3 药物相互作用
四种新型口服抗凝药服用后进入胃肠道，需要经过P-糖蛋白才可以吸收入血，因此当服用P-糖蛋白的诱导剂或抑制剂时，新型口服抗凝药物的血药浓度会发生改变。同时由于利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班代谢时需要经过CYP3A4酶途径，联用CYP3A4酶诱导剂或抑制剂时，新型口服抗凝药物的血药浓度也会相应发生改变。
4 其他用药小交代[3]
（1）服用15 mg或20 mg利伐沙班时，建议与食物同时服用；
（2）如需要进行外科手术，术前请告知医师自己正在服用新型口服抗凝药物；
（3）服用新型口服抗凝药期间应避免与其他抗凝药或抗血小板药同时服用（如氯吡格雷）；
（4）达比加群酯胶囊需整粒服用，请勿打开胶囊，餐时或餐后服用均可。达比加群酯可能会损伤食管，因此建议患者服药时须饮用足量水（100 mL以上），确保药物可以快速进入胃部，减少在食管停留的时间，服药后保持直立或坐位30 min以上。
在新型口服抗凝药物的崭新时代，我们迎来了克服华法林治疗缺点的曙光。这些药物的出现，使患者受益于更宽广的治疗窗、更小的个体差异和更少的相互作用。然而，对于个别患者，特别是合并人工机械瓣膜置换或中重度二尖瓣狭窄的患者，华法林仍然是必要的。在使用新型口服抗凝药物时，我们需要注意患者的肝肾功能及药物相互作用，以确保安全有效的治疗。同时，科学合理的用药习惯也是确保疗效的关键。愿新型口服抗凝药物为患者带来更好的治疗体验。
参考文献
[1] 孟璐,丁琮洋,安静等.口服抗凝药的临床治疗研究进展[J].药学服务与研究,2019,19(03): 166-171. .
[2] STEFFEL J, COLLINS R, ANTZ M, et al.2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation[J]. Europace, 2021,23(10):1612-1676.
[3]尹琪楠,韩丽珠,边原,等.2021 EHRA实践指南《非维生素K拮抗剂口服抗凝药物在房颤患者中的应用指南》更新解读[J].医药导报,2021,40(12):1619-1625.
[4]汤洁,彭佳惠,张梦媛,等.新型口服抗凝药物拮抗剂的研究进展[J].中国临床保健杂志,2019,22(1):130-134.