利用免疫系统对抗癌细胞，新型免疫疗法带来抗癌新希望！
利用免疫系统对抗癌细胞，新型免疫疗法带来抗癌新希望！
免疫治疗是当前癌症治疗领域的热点话题，读者关注度高。本文将为您介绍两种新型免疫治疗技术：BiTE和BiCE，它们为癌症治疗带来了新的希望。
不同于传统的化疗和靶向治疗，免疫治疗针对的是免疫细胞而非癌细胞，通过调控机体免疫系统来实现抗肿瘤作用。T细胞，作为免疫系统的重要“士兵”，具有识别和攻击被感染或异常细胞的能力。然而狡猾的癌细胞能够巧妙地“伪装”自己，避免被T细胞识别。
好在免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现打破了这一困境，ICIs通过阻断肿瘤细胞利用的免疫检查点来激活T细胞（也被形容为松开束缚T细胞的“刹车”），从而增强对肿瘤的免疫应答。（已用于或即将用于临床的ICIs包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3抑制剂。）ICIs发挥抗肿瘤作用涉及抗原呈递、T细胞启动、迁移、渗透和识别肿瘤细胞的过程，解除癌细胞的“隐身术”，使得T细胞能够重新发现并攻击癌细胞。
但T细胞的耗竭和树突状细胞的不足仍限制着免疫治疗的脚步。T细胞在长时间与癌细胞作战后，会逐渐失去活力，甚至耗尽；同时，作为主要的抗体呈递细胞的树突状细胞，由于在肿瘤微环境中的数量不足而导致T细胞无法得到充分的激活。
值得庆幸的是，BiTE（双特异性T细胞衔接器）和BiCE（双特异性DC-T细胞衔接器）的出现，又为免疫治疗带来了新的希望。
BiTE：免疫治疗的创新性尝试
2023年，《Cell》杂志称BiTE是最有前途的癌症治疗方法之一。
BiTE，虽然听起来高大上，但其背后的原理并不复杂。如果将T细胞和肿瘤细胞的关系比作警察和坏人，那么双特异性抗体BiTE就像一个给警察提供宝贵线索的热心市民，可以同时识别并结合T细胞表面的受体和肿瘤细胞表面的靶点，帮助T细胞精准定位肿瘤细胞。但想要消灭坏人，还需要树突状细胞DC这把武器和T细胞合作（激活T细胞）。除了提供线索，热心市民BiTE还负责将武器递给警察。（将DC与T细胞衔接在一起，为其激活提供充足条件-共刺激分子）。
因此，与需要广泛抑制免疫系统的活性传统的PD-1抑制剂相比，BiTE具有更好的特异性和更低的副作用。
此外，BiTE相对CAR-T更容易制备，不需要经历复杂的细胞治疗过程，因此具有更低的成本和更优越的可拓展性。
2023年11月30日，新英格兰医学杂志（NEJM）发布了Amgen公司研发的BiTE药物Tarlatamab在小细胞肺癌（SCLC）中的关键临床试验结果。这项临床试验研究对于试验风险大、患者生存期短、治疗失败率高的SCLC来说意义重大。
Tarlatamab通过双特异性抗体策略，招募肿瘤抗原特异性T细胞以杀死癌细胞，相比其他疗法具有更高的特异性和较低的副作用。虽然研究尚未设立标准治疗组，但Tarlatamab在小细胞肺癌治疗中的潜力已得到初步验证，为无数患者带来了新的希望。
尽管临床试验数据表明BiTE在解决免疫治疗应答率低的方面有较大突破，提高了患者生存率。它仍有不尽如人意的地方。现如今已有三种BiTE疗法获得FDA批准，分别是blinatumomab（美）、teclistamab（美）以及tebentafusp（英）。
已经上市的第一代BiTE药物主要针对血液瘤领域，在疗效显著的同时也面临着细胞因子释放综合征（CRS）和免疫细胞相关神经毒性这两大问题，给患者的治疗带来不小的风险。此外，肿瘤复发和实体瘤疗效不佳也是制约BiTE药物进一步发展的重要因素。
且由于BiTE的体积相对较小，其在患者体内的半衰期非常短暂，药物在体内的作用时间很短，只有频繁给药才能维持治疗效果。（目前最有效的方法包括Fc化和链接HSA。通过将这些技术与BiTE药物相结合来改善药物的药代动力学特性，延长药物在体内的半衰期，同时保留其对肿瘤和T细胞抗原的完全结合能力。）
新型DC-T细胞疗法BiCE
2024年1月18日，《Cell》杂志报道了以色列Weizmann科学研究所关于双特异性抗体（BiCE）的研究。
相比BiTE（双特异性T细胞衔接器），BiCE（双特异性DC-T细胞衔接器）具有以下优点：
1、更广泛的靶标谱：
BiTE主要靶向肿瘤细胞表面的抗原，而新一代的BiCE技术则尝试靶向由MHC递呈的肿瘤细胞内蛋白，从而扩大了靶标谱，使得治疗能够针对更多类型的肿瘤细胞。
2、增强的免疫反应：
BiCE通过促进DC（树突状细胞）与T细胞之间的有效连接，不仅增加了它们在肿瘤周边以及邻近淋巴结中的数量，还使得这些细胞对具有高度活性，更有效地激起对肿瘤的免疫反应。这种增强的免疫反应使得BiCE在促进强大的抗肿瘤反应方面优于传统的PD-1阻断治疗。
3、更好的治疗效果：
在多种侵袭性肿瘤模型的实验中，BiCE疗法显著减少了肿瘤的生长率和体积，显示出其强大的抗肿瘤活性。这进一步证明了BiCE疗法相比BiTE在治疗效果上的优势。
4、利用先天免疫系统的力量：
与传统的癌症疗法相比，BiCE疗法利用免疫系统的力量，可以激活更广泛的免疫反应，包括招募免疫细胞进入肿瘤微环境，从而增强抗肿瘤活性。
研究团队经过多癌种小鼠模型测试发现，BiCE双抗在皮肤癌和肺癌中的疗效显著优于PD-1单抗。但在PD-1单抗无效的乳腺癌模型中BiCE同样失效，这可能与肿瘤周围DC的稀缺有关。为此，研究团队结合CD40单抗以刺激DC，显著提高了治疗效果。
这一研究结果表明，BiCE单用或联用均能有效诱导抗肿瘤反应，并在多种侵袭性肿瘤中展现疗效（包括对传统PD-1抑制剂耐药者）。免疫治疗不再依赖单一细胞，而是整合免疫细胞团队以抗击肿瘤，开辟了免疫治疗新的视角。