专家解读：肥胖相关高血压的发病机制与治疗策略
专家解读：肥胖相关高血压的发病机制与治疗策略
近年来，随着生活水平的提高和生活方式的改变，我国肥胖和高血压的患病率均呈上升趋势，且二者常合并存在。肥胖不仅会促进高血压的发生/发展，增加高血压患者血压控制的难度，还会促进多重心血管代谢危险因素的聚集，加重心脑血管损害。
2024年11月8日，在第35届长城心脏病学大会（GW-ICC 2024）暨亚洲心脏大会（AHS 2024）的肥胖论坛中，北京大学人民医院刘靖教授进行了“肥胖相关高血压的机制和干预策略”的精彩分享。为进一步了解肥胖相关性高血压的防治，本文整理了部分要点内容，以飨读者！
肥胖相关高血压的机制
肥胖是心脑血管疾病的重要危险因素之一，及时有效的管理对于预防心血管疾病至关重要。
首先，肥胖不仅是高血压、糖尿病、血脂异常等疾病的上游因素，而且能通过影响脂肪因子和细胞因子活化，启动体内炎症过程，增加氧化应激水平，加剧胰岛素抵抗，进而导致血管功能损害，这些都是血压升高的重要推动力（图1）。
图1 肥胖导致心血管疾病发生的机制
其次，腹部脂肪的沉积对肾脏造成压迫，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经的进一步活化，增加肾脏对钠离子的重吸收，从而增加细胞外液容量，引起血压上升。因此，RAAS激活、交感激活等被认为是肥胖相关高血压的核心机制，几乎参与了肥胖相关高血压的全部过程（图2）。
图2 肥胖导致血压升高的机制
总体而言，肥胖相关高血压的潜在病理生理过程包括：RAAS活化，交感系统激活，水钠潴留，慢性肾脏损伤，压力、化学感受器敏感性异常，睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）和脂肪因子（脂联素、瘦素）失衡等。
肥胖相关高血压的治疗
1.基础药物
在药物治疗方面，RAAS抑制剂和交感受体拮抗剂（如β受体阻滞剂）等药物，可以作为肥胖相关高血压的基础治疗选择。在此类药物基础上联合应用其他药物，可有效控制多数患者的血压。
在合并肥胖、代谢紊乱及糖尿病的特定人群中，不同降压药物的应用指征不同（图3）。
图3 肥胖、代谢异常患者降压药物的基础选择（RAAS抑制剂）
2.胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂
GLP-1受体激动剂在糖尿病和肥胖治疗中效果显著，这类药物可以显著降低体重。而减重对于心血管风险改善至关重要，当减重≥15%时，有望带来心血管结局的改善。
GLP-1受体激动剂可通过多重效应来发挥减重作用，如①通过中枢抑制产生饱腹感，降低患者对食物的需求；②抑制胃排空，减少进食；③通过改善胰岛β细胞功能等多种机制发挥减重作用（图4）。此外，前期的基础研究也表明，这类药物还能够降低游离脂肪酸水平、减轻炎症状态，从而产生综合的心血管风险改善效应。
图4 GLP-1受体激动剂具有多效性：减重作用
除减重外，目前我们还比较关注GLP-1受体激动剂的降压作用。实际上，GLP-1受体激动剂的降压作用是伴随体重下降而自然发生的。既往研究显示，随着体重的下降，司美格鲁肽组患者的血压也存在明显降幅。除司美格鲁肽外，利拉鲁肽等其他GLP-1受体激动剂同样显示出一定的降压效应（3-6.2 mmHg）。然而，目前GLP-1受体激动剂的降压效应多在轻中度高血压患者中证实（相关研究多除外重度高血压患者）。
GLP-1受体激动剂降低血压的机制包括：
- 通过心房GLP-1受体介导的cAMP-EPAC-ANP途径，促进心房肽（ANP）的分泌和活化，并引起血管扩张；
- 在近曲小管中，通过依赖和非依赖的ANP-Na⁺/H⁺机制影响Na⁺排泄；
- 通过NO介导的环磷酸鸟苷（cGMP）通路来实现平滑肌放松和血管扩张；
- 通过Akt-eNOS通路促进内皮释放NO；
- NO介导的内皮扩张机制；
- 通过抑制食欲，延缓胃排空来促进体重减轻。
3.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2）抑制剂
除了可以安全有效地降糖和改善心血管结局之外，SGLT2抑制剂也能够减轻体重，降低血压。日本的研究显示，在常规血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）治疗基础上联合SGLT2抑制剂可以显著降低血压。
图5 SGLT2抑制剂对于血压的影响
SGLT2抑制剂降低血压的机制包括：
- 渗透性利尿；
- 轻度排钠作用；
- 通过更好地控制血糖来减少氧化应激，从而间接影响NO释放。
4.代谢手术治疗
除药物治疗策略外，代谢手术也可在很大程度上减轻严重肥胖患者的体重，从而降低血压。常用的手术方式包括胃束带术、胃旁路术、胃成形术、胆胰旷置术/十二指肠转位术、腹腔镜胃袖状切除术等。研究发现，不同减重手术后患者的高血压控制情况均显著提升，提示肥胖合并高血压患者，除应用传统的降压药物、减重治疗药物外，还可进行代谢手术，来提升血压达标率。
结 语
肥胖是高血压等全身慢性疾病的上游危险因素，其导致高血压的机制非常复杂，可涉及炎症、氧化应激、胰岛素抵抗、RAAS及交感系统激活等。
治疗肥胖，降低体重本身可以降低血压，但仍有其他机制参与。在进行肥胖相关高血压治疗时，可在传统降压药物基础上，考虑联合有足够证据的GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂或代谢手术治疗，改善患者的生活质量和预后。