PCSK9在癌症免疫治疗中的新角色
PCSK9在癌症免疫治疗中的新角色
前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9，PCSK9）是一种在调节胆固醇代谢中起关键作用的蛋白质。近年来，PCSK9的研究扩展到了癌症免疫治疗领域，并展现出重要潜力。研究表明，通过抑制PCSK9，可以显著增强免疫检查点抑制剂的疗效，特别是在抗PD-1治疗中表现出强大的协同作用。
PCSK9的基本功能
PCSK9通过与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，并促进其降解，从而减少肝细胞表面的LDLR数量，降低了胆固醇的清除效率。PCSK9的这一功能使其成为治疗高胆固醇血症的重要靶点。
图1. 成熟PCSK9的结构
PCSK9在癌症免疫治疗中的新角色
《Nature》杂志的一项研究揭示，通过抑制PCSK9，可以显著增强免疫检查点抑制剂的疗效，特别是在抗PD-1治疗中表现出强大的协同作用。实验结果显示，敲除PCSK9的小鼠在多种肿瘤模型中（如乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌）中，肿瘤生长显著减缓，且小鼠的生存率提高。这表明PCSK9可能在肿瘤免疫逃逸中扮演了重要角色。
图2. PCSK9缺失减弱同基因小鼠中的肿瘤生长
研究还发现，PCSK9通过调节肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体I类分子（MHC I）的表达，增强了T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。这一发现为开发新的癌症治疗策略，特别是与免疫检查点抑制剂联用的疗法，提供了新的方向。
PCSK9在癌症免疫中的机制研究
研究详细展示了PCSK9通过促进MHC I分子在溶酶体中的降解，减少其在肿瘤细胞表面的表达，从而影响抗肿瘤免疫反应的机制。在PCSK9敲除的肿瘤细胞中，MHC I的表达显著增加，这种表达的增加促进了CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）在肿瘤内部的浸润，并增强了它们对肿瘤细胞的杀伤能力。
此外，研究还通过荧光显微镜观察到PCSK9与MHC I分子在细胞内的共定位情况。在PCSK9过表达的细胞中，MHC I分子更多地定位在溶酶体中，而在PCSK9敲除的细胞中，MHC I分子则更多地定位在细胞膜上。这一发现揭示了PCSK9如何通过调节MHC I的降解路径来影响肿瘤细胞对免疫系统的可见性。
图3. PCSK9促进肿瘤细胞中MHC I的溶酶体降解
PCSK9相关抗体的发展与应用
基于PCSK9在胆固醇代谢中的关键作用，科学家们开发了针对PCSK9的中和抗体，如依洛尤单抗（Evolocumab）和阿利西尤单抗（Alirocumab）于 2015 年被美国食品和药物管理局批准，这些抗体通过阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，防止LDLR被降解，从而有效降低血液中的LDL胆固醇水平。
本研究还进一步展示了PCSK9抑制剂在癌症治疗中的潜力。实验结果表明，单独使用这些PCSK9中和抗体可以延缓小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长，而与抗PD-1抗体联合使用时，疗效显著增强，部分小鼠甚至实现了长期生存。这些发现不仅强化了PCSK9在肿瘤免疫中的重要性，还支持将PCSK9中和抗体与免疫检查点抑制剂联合应用于癌症治疗的前景。这一联合疗法为癌症患者，特别是对传统疗法不敏感的患者，提供了新的治疗希望。
图4. PCSK9抑制克服肿瘤对PD-1治疗的抵抗
参考文献
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