Cell子刊最新研究：阿斯巴甜与心血管疾病正相关，揭示其传导机制

Cell子刊最新研究：阿斯巴甜与心血管疾病正相关，揭示其传导机制

代糖（ASW），又称非营养性甜味剂（NNS），作为蔗糖等正常糖的替代品，深受消费者喜爱。其中，阿斯巴甜（APM）是最常用的代糖之一，甜度约为蔗糖的 200 倍，且在食品和饮料中的热量几乎为零，一度成为注重控糖、低热量的健康人士心头好。

但是，在普遍添加代糖的情况下，人们会在无意中摄入超过 FDA 推荐水平的阿斯巴甜，而这，与多种健康问题相关。已有研究表明，在各类食品和饮料中，食用 ASW 与心血管疾病（CVD）风险增加有关，但其相关的分子机制尚不明确。

临床前和临床研究显示，代糖可能是心血管疾病的潜在危险因素。2月19日发表在Cell Metabolism上的一篇题为《Sweetener aspartame aggravates atherosclerosis through insulin-triggered inflammation》的研究发现：长期摄入代糖，会造成血管中的胰岛素水平过高，从而引发血管内皮细胞的炎症反应，最终促进动脉粥样硬化的发生。论文作者来自瑞典卡罗琳斯卡医学院的研究者。

作者团队展开一项基于 103,388 名人类参与的前瞻性大型队列研究，结果发现，较高的代糖摄入量（尤其是 APM、乙酰磺胺酸钾和三氯蔗糖）与心血管疾病，存在潜在且直接的正相关联系。

胰岛素抵抗和高胰岛素血症，被视为人类 CVD 的危险因素，胰腺 β 细胞会因血糖升高分泌胰岛素，而迷走神经的副交感神经激活也能增加胰腺胰岛素的分泌。

有研究表明，十二指肠神经足细胞可将 ASW 的管腔刺激转导至迷走神经，意味着 ASW 可能调节血液胰岛素水平。实际上，人类食用 ASW 会增加胰岛素分泌，进而导致胰岛素抵抗。

在本研究中，食用 0.15% 的阿斯巴甜，显著增加了小鼠和猴子的胰岛素分泌，双侧膈下迷走神经切断术（SDV）消除了 APM 升高的血液胰岛素水平，证实了副交感神经激活在胰岛素分泌调节中的关键作用。

持续喂食 APM，通过胰岛素依赖性机制加重了动脉粥样硬化斑块的形成和生长，在小鼠中植入胰岛素缓释泵，也加剧了动脉粥样硬化。

全基因组表达谱分析发现，CX3CL1 趋化因子是胰岛素刺激的动脉内皮细胞中上调最严重的基因，单核细胞 / 巨噬细胞中 CX3CL1 受体 Cx3cr1 基因的特异性缺失完全消除了 APM 加重的动脉粥样硬化。

阿斯巴甜摄入量越多，血管斑块和动脉粥样硬化就越严重

研究发现，APM 可有效诱导小鼠和猴子的胰岛素分泌，类似的胰岛素分泌调节机制很可能也存在于人类中。不过，本研究仅使用了 APM，不能代表所有非营养性甜味剂，其他非 APM 甜味剂对动脉粥样硬化和 CVD 的影响值得进一步研究。胰岛素作用于多种细胞类型，动脉壁中的管腔内皮细胞可能对循环胰岛素水平升高产生初始反应。

本研究表明，CX3CL1 趋化因子是动脉内皮细胞中响应胰岛素最稳定上调的蛋白质，髓系细胞 CX3CL1 引发的炎症是 ApoE 缺陷小鼠动脉粥样硬化的关键过程。CX3CL1 在靶细胞中具有多种功能和独特特征，包括介导循环 CX3CR1 髓系细胞与内皮细胞的粘附、吸引 CX3CR1 髓系细胞以及将单核细胞 / 巨噬细胞转化为促动脉粥样硬化的 M1 巨噬细胞。

单核细胞 / 巨噬细胞中 Cx3cr1 基因缺失的实验，有力证明了巨噬细胞中的 CX3CR1 信号传导是导致 APM 加重动脉粥样硬化的原因。

此外，本研究还发现 APM 喂养的小鼠和猴子血糖水平存在差异。APM 喂养的小鼠血糖水平不变，而猴子的血糖水平明显降低。这可能是因为小鼠的血糖水平易受实验程序诱导的压力影响，而猴子实验过程压力较小。

研究示意图

胰岛素 - CX3CL1-CX3CR1 信号轴在加剧动脉粥样硬化中的发现，为 ASW 相关 CVD 提供了机制见解，也为治疗动脉粥样硬化相关疾病（如 CVD 和中风）确定了治疗靶点。开发阻断 CX3CL1 或 CX3CR1 功能的中和剂，为治疗和预防这些常见且致命的疾病提供了新的治疗选择。了解 ASW 导致动脉粥样硬化恶化的基础机制，对 CVD 的预防和治疗至关重要。

本文原文来自Cell Metabolism