【科普 】 抗衰的重要物质——α-酮戊二酸（AKG）

【科普 】 抗衰的重要物质——α-酮戊二酸（AKG）

α-酮戊二酸（简称AKG），亦称2-氧戊二酸（2-OG），在能量代谢与氨基酸合成的生物过程中占据举足轻重的地位。
它不仅深度介入脂肪酸、氨基酸及葡萄糖的氧化过程，还是呼吸链中三羧酸（TCA）循环的核心中间产物，对维持生命活动的基本能量供应至关重要。
近年来，科学研究揭示了AKG作为一种极具潜力的抗衰老代谢因子，通过精密调控生物体的多种生理机能，展现出延长寿命与促进健康的显著效果。
这一发现为探索健康老化的新途径提供了宝贵的线索。[1-2]。

α-酮戊二酸

AKG不仅是胃肠道细胞生成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的关键能量源泉，还扮演着谷氨酸、谷氨酰胺及精氨酸等关键氨基酸前体的重要角色。
科学研究明确表明，AKG能够直接或间接地促进氨基酸的合成过程，对于维持体内氨基酸平衡具有不可或缺的作用。
然而，仅凭细胞自然代谢过程中产生的AKG来合成所需氨基酸，其量往往难以满足机体需求。因此，通过膳食途径额外补充AKG显得尤为重要。
我们日常饮食中的常见蔬菜——菠菜，便是富含这一宝贵营养素的天然宝库，为人体提供了便捷且高效的AKG补充途径。

AKG在特定剂量范围内展现出极低的毒性，同时不会给机体带来额外的氮负荷负担，这使其成为一种安全可靠的营养补充选择。
该物质具备优异的溶解性能，在水溶液中能够保持相对稳定的状态，便于吸收与利用。尤为值得关注的是，AKG能够显著提升红细胞内的谷胱甘肽水平，这一作用机制不仅增强了机体的抗氧化能力，还对提升肌肉功能产生了积极影响，因此已被广泛纳入运动员的专业营养补充计划中。
作为谷氨酰胺的重要衍生物，在营养配方中适量添加AKG，不仅能够促进氨基酸的代谢与利用，还对生物体的整体健康与性能提升展现出诸多积极意义。
它有助于优化能量代谢过程，增强身体的耐受力与恢复能力，是追求健康与高性能人士的理想营养伴侣。[1-2]。

AKG与机体衰老

动物衰老过程中最为显著的功能蜕变，体现在身体机能的急剧衰退与生育能力的明显下降，同时伴随着死亡率风险的显著攀升。
为深入研究这一自然进程，科学家们广泛采用多种实验动物模型，如经典的秀丽隐杆线虫、实验小鼠与大鼠，以及易于操作的普通果蝇等。
在这些生物体系中，α-酮戊二酸（AKG）作为一种潜在的抗衰老分子，已反复被验证具有延长生物体寿命的显著效果。
不仅限于实验动物，AKG在延缓人类衰老方面的潜力也已被科学探索所揭示。
这一发现不仅拓宽了我们对AKG生物活性的理解，更为开发新型抗衰老策略与促进人类健康长寿提供了坚实的科学依据与希望。

AKG的通路調節機制

秀丽隐杆线虫

秀丽隐杆线虫，作为生物学领域研究衰老与长寿机制的关键模式生物之一，其独特的生命体系为研究提供了丰富的视角与深刻的洞察。
已知有超过200个基因在调控这种微小生物的寿命中扮演着至关重要的角色，共同编织着复杂而精细的寿命决定网络。
近期，Chin及其研究团队取得了令人瞩目的突破性进展。他们发现，当以特定浓度（8mM）的α-酮戊二酸（AKG）对秀丽隐杆线虫进行干预时，能够显著延长其寿命高达50%，这一惊人成果为抗衰老研究开辟了新的途径。
AKG不仅延长了线虫的寿命，还有效延缓了与衰老相关的多种表型特征的出现，如运动能力下降、组织退化等，同时观察到其耗氧量也有所降低，这进一步揭示了AKG在优化能量代谢、促进健康衰老方面的潜在机制。
这一发现不仅加深了我们对AKG生物学功能的认识，也为未来开发抗衰老药物及促进人类健康长寿的策略提供了宝贵的实验依据与启示。

黑腹果蝇

黑腹果蝇，作为遗传学领域的璀璨明珠，其作为模式生物的重要性不言而喻。在精心维护的远交种群中，健康果蝇的寿命巅峰可触及约90天的自然界限。近期科学研究的前沿探索揭示，α-酮戊二酸（AKG）以一种精妙复杂的剂量与性别特异性方式，为果蝇Canton-S品系注入了延长寿命的活力。
AKG不仅普遍惠及果蝇群体，更在年轻及中年阶段的雌性果蝇中展现出独特的健康促进作用。特别是在寒冷昏迷恢复时间（CCRT）这一关键健康指标上，AKG显著缩短了恢复时长，显示出增强果蝇对极端环境适应能力的非凡能力。
这一正面效应在中年雌性果蝇中尤为显著，且经过重复冷处理的考验后，其抵抗力依然稳固，彰显了AKG促进机体耐受性的深远意义。
进一步深入剖析，AKG促进CCRT缩短的奥秘与其提升抗氧化能力和促进氨基酸合成的功能紧密相连。这一发现不仅为理解AKG在生物体内的多效性提供了新视角，也为开发针对年龄相关疾病及提升整体健康水平的潜在干预策略铺设了坚实的科学基石。

实验室小鼠

在哺乳动物的生命历程中，一个引人注目的现象是α-酮戊二酸（AKG）的循环浓度会随着年龄的增长而逐渐降低。
这一趋势在对比年轻（如2个月大）与中年（如10个月大）小鼠时尤为明显，年轻小鼠体内往往维持着更高水平的AKG。
当向老年小鼠补充AKG时，这一干预措施展现出了显著的健康益处，特别是在应对高脂饮食（HFD）挑战方面。
具体而言，AKG的补充显著增强了老年小鼠的葡萄糖耐受能力，有效减轻了体重和脂肪积累，为缓解与年龄相关的代谢问题提供了新的视角。
Shahmirzadi等人的研究更是将AKG的抗衰老潜力推向了新的高度。他们发现，AKG的钙盐形式（Ca-AKG）通过独特的抗炎机制，为延长寿命开辟了新途径。
Ca-AKG能够显著降低全身炎症细胞因子的水平，同时诱导抗炎细胞因子IL-10的表达，从而在整体上营造了一个更为有利的内环境。
这一双重作用使得Ca-AKG在延长寿命方面表现出色，能够分别使雌性和雄性小鼠的寿命延长10%和5%，为探索AKG及其衍生物在抗衰老领域的应用潜力提供了强有力的证据。

人类

在40岁至80岁这一生命周期的关键阶段，人体血浆中的α-酮戊二酸（AKG）水平经历了显著的下降，降幅高达约10倍。这一变化凸显了随着年龄增长，体内AKG自然储备逐渐枯竭的现状。幸运的是，通过纯粹的膳食补充方式，我们可以有效地弥补这一不足，从而维持体内AKG水平的稳定。
临床试验的丰硕成果进一步揭示了AKG的广泛健康益处。它不仅能够促进肌肉组织的生长与修复，加速伤口愈合过程，还在维持细胞能量稳态方面发挥着不可或缺的作用。此外，AKG还是提升免疫力的重要推手，有助于增强身体抵抗疾病与感染的能力，促进手术后的快速恢复。
AKG作为体内氧化防御机制的关键组成部分，展现出卓越的抗氧化性能。它能够积极参与活性氧（ROS）的解毒过程，有效减轻氧化应激对细胞的损伤，保护细胞结构与功能的完整性。
研究还证实AKG对皮肤健康具有显著的促进作用。它不仅能够增强皮肤的水合作用，提升肌肤的保湿锁水能力，还有助于强化皮肤的屏障功能，抵御外界有害因素的侵袭，让肌肤保持年轻态与健康活力。

AKG在模式生物和人类中的不同作用[3]

AKG调节衰老的机制

AKG在生命科学的多个关键领域，包括细胞能量代谢、氨基酸/蛋白质合成、表观遗传调控、干细胞特性维持、生育与生殖健康，以及癌细胞行为调控中，均展现出无可替代的核心作用。
它通过精细调控mTOR与ATP合酶的活性，微妙地影响DNA与组蛋白的去甲基化过程，并有效遏制活性氧（ROS）的过量生成，从而触发一系列复杂的生物活性机制。
这些机制在细胞与分子层面紧密交织，共同促进生殖系统的健康状态，精确调控干细胞的分化与增殖，以及深刻影响癌细胞的生长与行为模式，为生命科学领域的研究与应用开辟了广阔的前景。

AKG的作用[3]

改善生育和繁殖水平

衰老过程与性腺功能的逐渐衰退紧密相连，尤其是卵巢功能的弱化，成为影响生殖健康的重要因素。
卵母细胞的质量直接关系到后续胚胎的正常发育与生长潜力，然而，随着年岁的增长，卵巢储备能力及卵母细胞质量均呈现下降趋势，这一变化不仅加剧了不孕不育的风险，还导致了出生缺陷率的上升。
其中，氧化应激作为体外环境下影响卵母细胞生理与功能的一大挑战，其核心在于减数分裂停滞期间活性氧（ROS）的过度累积，这些过剩的ROS能够引发线粒体DNA与端粒的突变，进而扰乱减数分裂过程并威胁胎儿的正常发育。
在这一背景下，AKG（α-酮戊二酸）展现出了其独特的保护作用。研究表明，AKG通过有效降低ROS水平并阻断细胞凋亡途径，显著改善了卵母细胞的质量及其后续胚胎发育的潜力。
AKG在促进胚胎发育方面表现出色，它显著增加了小鼠囊胚的数量以及内细胞团（ICM）的细胞数量，从而推动了胚胎的整体生长。
长期而言，AKG的补充还能够有效延缓小鼠生育能力的衰退，通过提升卵泡与卵母细胞的数量与质量，进一步改善因年龄增长而加剧的端粒突变问题，为延缓生殖衰老、保障生殖健康提供了新的可能。

调节干细胞的行为

随着年龄的渐增，干细胞作为维持器官正常功能的关键角色变得愈发不可或缺。然而，衰老过程中干细胞的数量显著减少，分化潜能也逐渐削弱，这一变化深刻影响着组织的完整性与整体健康状态，进而促进了一系列年龄相关性疾病的发生与发展。
在此背景下，AKG（α-酮戊二酸）作为一种重要的DNA与组蛋白去甲基化辅助因子，其生物学功能显得尤为突出。
研究表明，AKG能够有效维持小鼠胚胎干细胞的幼稚多能性状态，并巧妙诱导始发态多能干细胞向特定方向分化，展现了其在干细胞调控中的核心作用。
TeSlaa等人的研究进一步拓展了我们对AKG功能的理解，他们发现AKG及其衍生物二甲基AKG（dm AKG）均能够显著增强人多能干细胞中神经外胚层关键诱导转录因子PAX6的表达，这不仅揭示了AKG在神经发育过程中的潜在作用，也为其在干细胞分化调控中的应用提供了新的视角。
此外，这些化合物还能够影响启动态mEpiSC（小鼠上胚层样干细胞）中OCT4的分化命运，进一步证实了AKG在干细胞多能性维持与分化调控中的复杂网络机制。
尤为值得关注的是，细胞重编程作为近年来生物学领域的热门话题，其通过分化的细胞或非多能干细胞转化为诱导PSC（诱导多能干细胞，iPSC）的过程，为疾病治疗、再生医学等领域带来了革命性的突破。在这一过程中，二甲基AKG的加入被证实能够显著提升iPSC重编程的效率，而抑制AKG的产生则会导致iPSC生成的受阻，这一发现不仅深化了我们对AKG在细胞命运决定中作用的认识，也为未来利用AKG优化细胞重编程技术提供了重要的理论依据与实验支持。

在癌细胞中的作用

癌症，这一令人谈之色变的疾病，其核心特征在于身体某些部位的细胞丧失了正常的生长调控机制，无限制地分裂并侵袭周边及远处组织。
随着老年癌症患者比例的逐年攀升，癌症与衰老之间错综复杂的关系愈发引起科学界的关注。AKG（α-酮戊二酸），作为一种多功能代谢物，在多种癌症类型中展现出独特的调控能力，通过不同机制精准干预细胞的增殖、迁移与转移过程。
在胰腺导管腺癌（PDAC）的舞台上，AKG与肿瘤抑制蛋白p53携手合作，共同重塑癌细胞的代谢蓝图，进而引发染色质结构的重塑与基因表达模式的深刻变革，为PDAC的治疗开辟了新的策略方向。
转至结直肠癌（CRC）领域，AKG以其独特的方式干预CRC细胞的命运。它通过上调H3/H4组蛋白乙酰化酶及TET3的活性，促进DNA去甲基化过程，有效遏制了肿瘤的生长势头。
AKG还巧妙地抑制了Wnt信号通路的传导，诱导细胞向更为成熟的方向分化，并在CRC患者来源的类器官及多种体内CRC肿瘤模型中展现出了显著的肿瘤生长抑制作用。
此外，在骨肉瘤（OS）的抗争中，AKG同样扮演着重要角色。它通过促进有丝分裂原活化蛋白激酶的磷酸化，激活内在的凋亡信号通路，使得OS细胞在面临生存危机时更倾向于选择自我毁灭的道路。
同时，AKG还降低了HIF-1、转化生长因子β及血管内皮生长因子的表达水平，这一系列精准打击有效削弱了OS细胞的增殖、迁移与转移能力，为OS的治疗带来了新的希望。

AKG对干细胞、癌细胞和生殖效力的作用[3]

参考文献：
[1]程丹雨,刘健康.α-酮戊二酸在心血管疾病中的研究进展[J].生命科学,2022,34(05):554-564.
[2]程楚男, 胡丹丹, 康非吾. α-酮戊二酸的生理功能及其在口腔医学领域的研究进展[J]. 口腔颌面外科杂志, 2024, 34(3): 231-233.
[3]Naeini SH, Mavaddatiyan L, Kalkhoran ZR, Taherkhani S, Talkhabi M. Alpha-ketoglutarate as a potent regulator for lifespan and healthspan: Evidences and perspectives. Exp Gerontol. 2023 May;175:112154.