Nature系列综述：抗体药物发展概况
Nature系列综述：抗体药物发展概况
从1986年FDA批准第一批单克隆抗体起已有35年的历史，抗体类药物每年占FDA新药批准的近五分之一。在这段时间里，抗体工程发生了巨大的变化。目前的抗体药物因具有高特异性，低不良反应的特点已成为近年来开发的主要一类新药。
从1986年FDA批准第一批单克隆抗体起已有35年的历史，抗体类药物每年占FDA新药批准的近五分之一。在这段时间里，抗体工程发生了巨大的变化。目前的抗体药物因具有高特异性，低不良反应的特点已成为近年来开发的主要一类新药。在过去的5年里，抗体已经成为医药市场上最畅销的药物。预估2021年全球十大畅销的药物中，就会有5个抗体类药物。因此，随着抗体类药物被批准用于治疗各种包括癌症、自身免疫、代谢和传染病，治疗性抗体药物的市场必会呈现爆炸式增长的态势。
Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)
单克隆抗体(mAbs)由B细胞产生，特异性靶向抗原。该产品能够得以大量生产制备归功于Köhler和Milstein于1975年发明的杂交瘤技术，该技术极大地提高了基础研究和临床应用的潜力，利用该技术，Schlossman和他的合作者鉴定出一种针对特殊T细胞抗原的单克隆抗体-OKT3，它针对的抗原便是CD3。1981年，他们在临床测试OKT3作为预防移植排斥的免疫抑制剂。1986年，OKT3改名为muromonab-CD3，获得了FDA的第一个治疗性单克隆抗体批准。但是此技术生产的是鼠源性的单克隆抗体，用于人身上会有强烈的免疫反应，因此单克隆抗体经历了一段鼠源-鼠源人源嵌合体-全人源化改造的历程。
Current Clinical Pharmacology, 2018, 13, 85-99
目前为止已有更多创新实用的生产全人源化单克隆抗体的方法被开发出来，比如利用噬菌体展示，基因改造的小鼠以及单个B细胞生产技术等，这些方式生产的全人源化单克隆抗体成功转化到临床。在全球范围内，至少有570种治疗性单克隆抗体正在临床试验中，其中有79种治疗性单克隆抗体已获得美国FDA批准。
Journal of Biomedical Science (2020) 27:1
自1986年的第一个获批单抗药物以来，FDA直到8年后的1994年才批准第二种治疗性单克隆抗体产品。2013年之前，每年也只有寥寥几个抗体获批上市，但是近十年以来，抗体的获批已慢慢开始变得稀松平常，平均每年约有10项批准。FDA于2015年批准了第50种抗体，距离第一个抗体已经过去了29年。
2021年4月，随着葛兰素史克PD-1抑制剂dostarlimab的批准，抗体药物仅用了6年多的时间就达到了100个，进入了「百抗」新时代。
Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)
上面提到的100个抗体并不都是单纯经典的单克隆的裸抗体（naked antibody），其中也包括了抗体片段已经工程化修饰抗体的各种偶联形式。其中包括有抗体药物偶联（ADC，迄今为止已经批准了13个ADC药物），双特异性抗体（Bispecific Antibody，迄今为止仅仅批准了2个双抗药物）以及抗体片段（Antibody Fragment）等等。
Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)
但是，抗体药物尽管已经达到了里程碑式的第100个，但是这些覆盖的靶点确实很有限。截至目前，其中的10个靶点(配体及其受体对)占获批量的42%。其中排在首位的是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，共获批7个(目前与降脂小分子他汀类药物并列获批)。同时，耗竭B细胞的CD20单抗有6个被批准。
Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)
抗体药物发展至今，所带来的经济效益是令人鼓舞的，抗体药物所带来的市场估值逐年攀高，预计到2050年将会产生3000亿美元的市场价值。举例说明：2019年，默克公司的PD-1抑制剂pembrolizumab赚得超过110亿美元，到2025年可能赚得多达240亿美元。2019年，百时美施贵宝的PD-1抑制剂nivolumab盈利80亿美元，预计不久将突破100亿美元的门槛。还有一些免疫抑制剂靶点也特别成功，比如艾伯维针对肿瘤坏死因子的治疗风湿的阿达木单抗(adalimumab)，是目前行业最畅销的药物。该项目于2002年获得批准，2019年盈利近200亿美元。强生生产的同样针对肿瘤坏死因子的infliximab比阿达木单抗早4年获批，2015年，年销售额达到100亿美元的峰值，2019年盈利仍超过50亿美元。
Journal of Biomedical Science (2020) 27:1
来自抗体协会(Antibody Society)的数据显示，临床管道中也存在类似的大量内卷现象。目前有将近870种抗体在临床开发中，但其中大约36%的抗体集中在下表的10个靶点中。PD1/PDL1、HER2、CTLA4、EGFR和CD20仍然占据较高的比例。
Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)
癌症将继续占据抗体领域的主导地位。尽管最近在心血管疾病（PCSK9抑制剂）和神经病学（CGRP抑制剂）领域在研或者批准了较多药物，但癌症仍占主导地位。2014年以前，药物开发人员每年推进进入临床的癌症和非癌症抗体数量大致相同。然而，在过去5年里，癌症项目已经领先。例如，到2020年，进入临床的癌症项目是非癌症项目的两倍多（106个vs51个）。
Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)
随着COVID-19的到来，传染性疾病的应用有所增加。目前已有20多种针对新冠抗体产品投入使用，并一度将该病原体的刺突蛋白推入十大靶点名单。其中一些已经获得了FDA的紧急使用授权，但没有获得完全批准。然而，人们对传染病的兴趣是否会持续还有待观察。
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尽管许多治疗性抗体会阻断受体与配体的相互作用，但模仿自然配体来激活细胞信号的激动剂抗体仍然遥不可及。尽管葛兰素史克最近在一项旨在促进ICOS信号传递的抗体激动剂的III期试验中遇到了困难，但研究人员乐观地认为，他们最终将会成功。药物开发人员也在抗体-蛋白质融合生物制剂方面继续攻关探索。抗体与细胞因子、受体配体、多肽等的融合可能开辟新的方向。看似抗体类药物已经发展多年，但是现在看来它仅仅是个开始，未来100年肯定要比过去的100年发展更快。