p53蛋白：从“基因组守护者”到癌症治疗新靶点
p53蛋白：从“基因组守护者”到癌症治疗新靶点
p53蛋白是人体内最重要的抑癌基因之一，它在调控细胞周期、DNA修复、细胞凋亡等过程中发挥着关键作用。近年来，随着对p53蛋白研究的深入，科学家们发现其在癌症治疗中具有重要的应用价值。近日，四川大学华西第二医院研究团队在《Cancer Communications》杂志发表综述论文，系统总结了p53蛋白在癌症治疗中的最新研究进展。
p53蛋白的发现与研究历程
p53蛋白最早于1979年在病毒转化细胞中被发现，最初被归类为致癌基因。然而，后续研究表明，p53实际上是一种重要的肿瘤抑制因子。近年来，研究者们主要致力于探索p53调控肿瘤细胞命运的功能以及开发针对p53的癌症治疗方法。尽管p53研究取得了重要进展，但仍面临诸多挑战，例如p53的生物物理特性、临床药物开发、p53活性的成像分析等。
图1 p53信号通路研究的历史时间线
p53蛋白响应应激信号的机制
p53蛋白能够响应多种应激信号，包括DNA损伤、氧化应激等。当细胞受到应激刺激时，p53蛋白会被激活并调控下游基因的表达，从而影响细胞命运。p53调控的下游基因涉及细胞凋亡、细胞周期停滞、自噬、DNA修复、代谢等多种细胞过程。因此，p53不应被视为简单的“基因组守护者”，而应被视为全能的“细胞守护者”。
图2 p53响应多种应激信号的转录调节作用
p53蛋白的翻译后修饰
p53蛋白包含多个保守位点，这些位点可以通过多种翻译后修饰（PTM）来调节p53的功能。常见的PTM包括磷酸化、泛素化、乙酰化、甲基化等。这些修饰可以影响p53的稳定性、活性和定位，从而调控其生物学功能。
图3 P53 不同位点的 PTM 概述及其调节功能与作用
突变p53蛋白的功能与机制
在癌症中，大多数TP53基因突变会导致p53蛋白失去正常的肿瘤抑制功能。突变p53蛋白不仅丧失了原有的功能，还可能获得新的促肿瘤作用。研究表明，突变p53蛋白可以通过影响染色质结构、转录调控、miRNA生物发生等途径，促进肿瘤的发生发展。
图4 突变p53 在癌症中的功能获得性以及调控作用
p53蛋白与肿瘤微环境的相互作用
p53蛋白不仅通过自主机制抑制肿瘤，还通过非自主机制影响肿瘤微环境。正常p53蛋白可以促进免疫相关分子的表达，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除能力。而突变p53蛋白则通过调节细胞外基质重塑、细胞因子分泌等途径，促进肿瘤进展。
图5 在癌症发展过程中，p53 和 突变p53 在 TME 中的作用
p53蛋白与微生物的相互作用
近年来，越来越多的研究表明，微生物群与癌症密切相关。肠道微生物群可以改变p53蛋白的活性，使其从肿瘤抑制转变为致癌。此外，其他组织和器官中的微生物群也可以通过调节p53活性来影响疾病发展。
图6 p53 和 突变p53 在癌症发展中与微生物的相互作用
基于p53的癌症治疗方法
p53蛋白在化疗、放疗和免疫疗法中都发挥着重要作用。研究表明，p53蛋白的突变状态会影响肿瘤对这些治疗方法的敏感性。例如，突变p53蛋白通常会导致化疗和放疗耐药，而正常p53蛋白则可以增强这些治疗方法的效果。
图7 mut-p53在化疗反应中的机制示意图
靶向p53的药物开发进展
由于TP53是肿瘤中最常见的突变基因，因此p53蛋白成为癌症治疗的重要靶点。目前，针对p53的药物开发策略主要包括激活野生型p53、重激活突变型p53以及清除携带p53突变的细胞。尽管靶向p53的药物开发一度被认为难以实现，但随着技术的进步，这一领域正取得重要进展。
图10 在肿瘤细胞中靶向突变p53和WT-p53的研究进展
该综述由四川大学华西第二医院宋斌为第一作者，张舒羽教授为通讯作者，系统总结了p53蛋白在癌症治疗中的最新研究进展，为基于p53的癌症治疗提供了重要参考。