新型透皮给药系统：微针技术的药代动力学研究及应用

新型透皮给药系统：微针技术的药代动力学研究及应用

微针给药技术是一种创新的药物递送方式，通过微米级针尖刺透皮肤角质层，实现药物的精准递送。近年来，随着技术的不断进步，微针给药在药物递送、疫苗接种、生物传感等领域展现出广阔的应用前景。本文将为您详细介绍微针给药技术的研究进展及其在大动物模型上的药代动力学研究。

微针给药技术的研究概况

微针给药技术的简介及发展历程

微针（Microneedles）由多个微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上组成，针体长度在100-3000μm之间，直径在50-250μm之间，与其特定的功能和应用有关，常见长度为250-1500μm[1]。Gerstel和Place在1971年首次提出了微针经皮给药的概念[2]。1995年，Hasmhi[3]等人利用硅材料首次制备出了微针。直到1998年，Mark Prausnitz[4]及其团队首次将微针用于经皮药物传递，验证了其可行性并发表了相关研究论文。2005年，中国国家药品监督管理局将用于皮肤给药的微针给药贴片（不含药）作为II类医疗器械管理。2021年，中国整形美容协会发表了《微针治疗操作规范》，规范了微针治疗操作流程，加强了行业监管。

微针给药的机制及优点

微针给药技术是一种创新的药物递送技术，其利用微米级针尖刺透皮肤角质层，形成暂时性的机械通道，将药物直接释放于表皮或真皮层中，药物经毛细血管进入体循环，实现全身治疗。由于微针针体长度通常在几百微米左右，足以穿刺皮肤但不会触及神经末梢，从而能实现无痛或微痛给药。

图1. 微针给药的机制[5]

微针给药具备传统透皮给药系统的一系列优点，如：避免肝首过效应和药物在胃肠道的降解、维持稳定血药浓度、使用方便、缓释控释等。同时，微针给药也突破了传统透皮给药系统的限制：生物大分子化合物和亲水性化合物经皮递送困难、生物利用率低等。与常用的大分子药物给药方式——静脉或皮下注射相比，微针给药可实现微创给药，降低或消除痛感，大大提高患者依从性，且在微针溶解或移除后，其形成的皮肤通道闭合，屏障功能恢复，不会导致皮肤感染[6]。

微针的类型及应用概述

根据药物递送策略，微针可大致分为固体微针、涂层微针、中空微针、可溶性微针和水凝胶微针[7]。

固体微针

固体微针一般由硅、金属或非降解聚合物材料制备，其良好的机械强度便于刺破皮肤形成微通道，但其自身无法载药。因此固体微针递送药物分为两步：

（1）固体微针刺破皮肤，形成微通道；

（2）将药物敷于微通道处。

作为最早开发的微针类型，其缺点也很明显，“两步法”的药物递送策略使得给药不够方便，也无法精准控制给药剂量。目前固体微针多用于医美行业。

涂层微针

为了避免“两步法”递送药物，研究人员在固体微针的基础上研发出涂层微针。通过浸润、喷涂或者压电喷墨打印技术将药物附着于微针表面，当微针刺入皮肤后，涂层溶解释放于皮肤中。但由于微针针体表面积有限，会对载药量产生一定限制。

中空微针

中空微针类似于微米级注射器，是一种具有内腔的微针结构，可穿透角质层，通过内部通道实现药物递送。中空微针虽同样多使用硅或金属材料制备，但由于其独特的内腔结构，相较于固体微针，断裂风险更大。

可溶性微针

可溶性微针是目前微针制备的热门类型之一，大多由生物相容性好、毒性低、可塑性高的可溶性或可降解聚合物或碳水化合物制备而成[8]。可溶性微针的制备工艺相对简单且更温和，对蛋白质和多肽药物更友好，使得其能够维持长久有效的生物活性[7]。可溶性微针可用于生物大分子药物的递送，如：疫苗、抗体、激素类、核酸类药物[9]。

水凝胶微针

水凝胶微针同样是微针的热门类型之一，通常由交联聚合物材料制备而成，能够穿透角质层，迅速吸收间质液膨胀，从而释放药物。水凝胶微针针体膨胀后，可在一定程度上抵抗皮肤微通道闭合，因此具有高载药量和持续的药物释放作用。同时，可通过对制备材料交联密度的选择来控制药物的缓释速度。

由于技术的进步以及对个体化需求的重视，微针的类型也在不断创新，如冷冻微针、分离微针及异形微针等[8]。

图2. 微针的类型[8]

微针的应用

近年来，全球各大研发机构均在积极研发微针制剂，微针技术正在广泛应用于药物递送、疫苗接种、生物传感、疾病诊断和美容等领域。下表为NMPA和NIH登记在案的部分微针项目：

表1. NMPA和NIH登记在案的部分微针项目[8]

微针的体内药代动力学研究

我们往期的文章《透皮给药制剂研究概况及其体内PK研究方法》中已介绍过“透皮药物的体内吸收是评价透皮制剂质量的重要因素之一。猪皮在组织学和生物学的构造上与人的皮肤相近，实验猪是最佳的实验动物透皮评估模型”。借助实验猪进行体内药代动力学研究，可以了解微针制剂在体内的吸收情况，为微针制剂开发提供研究与优化的方向。

微针应用案例分享

图3. 利拉鲁肽可溶性微针刺入猪皮肤前（a-1）和后（a-2）的微针形态；（b）1%龙胆紫染色后的猪皮肤[10]

图4. （a）微针给药和SC给药的血药浓度曲线；（b）末次微针给药和SC给药的血药浓度曲线[10]

对微针给药的皮肤刺激进行评估后发现（图5），相同部位连续7天单次给药后，除4h内会发生轻度红斑外，并未观察到其他皮肤刺激，表明利拉鲁肽微针给药的耐受性良好。

图5. （a）首次给药后0、2、4、24h迷你猪给药部位皮肤；（b）首次给药后0h与末次给药后12h迷你猪给药部位皮肤（连续7天同一部位给药）[10]

以上结果表明，可溶性微针能够为SC注射利拉鲁肽提供了一种安全有效的替代方法。

药明康德DMPK微针实验经验

药明康德DMPK团队已在实验用巴马迷你猪上完成数十个微针给药实验，制定了完善的给药及微针贴剂回收操作流程，并总结出微针给药实验的经验及方法。

微针给药的挑战

微针用于实验用巴马迷你猪给药主要有以下几项挑战：

• 不同于传统口服或静脉注射使用注射器进行给药，微针贴剂尺寸较小，不易于拿取或持握操作；
• 不同类型的微针针体机械强度不同，操作不当的情况下极易在给药过程中发生弯折或断裂；
• 实验用巴马迷你猪生性活泼，喜拱蹭，操作过程挑战性较大。

针对以上挑战，DMPK通过自制多种给药工具、改善保定装置、测试优化给药技术手法等方式，使微针给药成功率有了明显提升。在实验用巴马迷你猪上，我们将同一种药物通过微针和SC给药，并评估对比了其药代动力学数据，结论表明药物通过微针给药吸收更快，与文献[10]一致。

给药部位的选择

除了微针给药技术的优化，微针给药部位的选择同样重要。给药部位皮肤的厚度对于微针给药具有重要的影响，直接关系到给药的成功率、微针的穿刺深度及药物递送的效率。在长期探索中，我们评估了实验用巴马迷你猪不同部位皮肤的厚度，发现不同部位皮肤厚度的变化与文献[11]一致（图6）。

图6. 猪不同部位皮肤厚度[11]

通过对1~5月龄实验用巴马迷你猪不同部位皮肤用于微针给药的长期摸索测试，我们总结了不同部位皮肤用于微针给药的优缺点，详见表2：

通过对以上的优劣进行对比后可以得出，耳部皮肤更便于给药操作，且有利于提高药物的吸收。因此我们确定了耳部皮肤作为给药位点，并建立了完善的给药操作流程。

结语

微针给药技术代表了现代药物递送的创新方向，其研究进展不断推动着药物递送领域的发展，为药物递送、疾病诊断、生物传感、疫苗接种、美容等领域带来新的解决方案。