Cell | 器官移植革命性突破！基于干细胞胚胎模型和异种器官发生的全新探索

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Cell | 器官移植革命性突破！基于干细胞胚胎模型和异种器官发生的全新探索

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https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/9bc95e773d2c0597ee6533c5592bffd9

器官移植是治疗各种终末期器官衰竭的唯一有效手段，但全球供体器官短缺问题日益严重。近年来，基于干细胞的胚胎模型和异种器官发生为解决这一难题带来了新的希望。

对于各种危及生命的疾病，如终末期肾、肝、心脏和肺衰竭，全器官移植通常是唯一可行的治疗选择。然而，全球供体器官的短缺加剧了这一问题，这使医生和科学家寻找替代解决方案，包括对解剖学/生理学上与人类器官非常相似的动物器官进行异种移植。

从多能干细胞（PSCs）创造人类器官的两种创新策略的示意图

然而，尽管在使用动物的转基因器官（例如猪的器官）进行异种移植治疗方面取得了显着进展，但目前尚不确定动物器官是否适合长期人体移植。

除了异种移植之外，还有其他基于培养的人类细胞的器官工程策略，包括组织工程、生物打印和类器官技术。尽管基于以上技术的器官工程研究变得越来越复杂，但它们提供的解决方案仍然不够完美。例如，它们在概括基本功能元件的能力方面存在不足。

6月20日，吴军、傅建平博士联合在Cell上发表了题为“Toward developing human organs via embryo models and chimeras”的研究论文，展望了两个有望从干细胞中构建人体器官的新兴方法：基于干细胞的胚胎模型和异种器官发生。有望应对器官工程的挑战。

这两种方法都基于一个统一的概念框架，模仿自然胚胎发育的轨迹，使用这两种方法形成人体器官原基将遵循规范的发育蓝图，从原肠胚形成到器官发生。

基于干细胞的胚胎模型

基于干细胞的胚胎模型是利用干细胞模仿胚胎发育过程，试图在体外培养环境中形成器官原基。干细胞具有显著的自组织能力，能够在特定条件下分化形成多细胞结构，这些结构在某些方面类似于早期胚胎组织。

研究人员利用这一特性，通过优化培养条件和生物工程手段，尝试再现从胚层形成（gastrulation）到器官生成（organogenesis）的复杂过程。

近年来，鼠胚胎模型取得了显著进展。这些模型通过将小鼠胚胎干细胞（mESCs）和滋养层干细胞（TSCs）结合在特定的培养环境中，成功再现了胚层分化和早期器官生成的一些关键步骤。

例如，通过将mESCs和TSCs组合在一起，研究人员能够模拟胚胎早期阶段的发育过程，包括胚层形成和器官原基的发育。这些鼠胚胎模型不仅在结构上类似于自然胚胎发育过程，还在某些功能上展现出相似的特征。

然而，这些模型也存在一些显著的问题。首先，器官原基的结构常常表现出缺陷和变异，例如大小不均、形态异常等。此外，这些模型在再现血管和神经等复杂组织结构方面仍存在不足，无法完全模仿自然胚胎发育的全部过程。

因此，虽然鼠胚胎模型为研究胚胎发育和器官生成提供了有价值的工具，但在实现功能性器官生成方面仍需进一步改进和优化。

异种器官发生

异种器官发生是指将人类干细胞植入动物胚胎中，通过利用动物宿主的自然发育环境，生成具有功能性的人类器官。这一策略的关键在于选择适当的动物宿主和优化人类干细胞的植入方法。

近年来，研究人员在猪等大型动物中进行了一系列实验，尝试生成功能性的人类组织和器官。

异种器官发生的一个成功案例是利用基因编辑技术创建了缺乏关键器官生成基因的猪胚胎，并将人类诱导多功能干细胞（hPSCs）植入其中，生成了部分人类细胞组成的器官。

例如，研究人员通过基因编辑技术敲除猪胚胎中的MYF5、MYOD和MYF6基因，这些基因对于肌肉组织的生成至关重要。然后，他们将hiPSCs植入这些基因敲除的猪胚胎中，成功生成了含有人类细胞的肌肉组织。这些实验展示了异种器官生成的可行性，但人类细胞在动物胚胎中的整合效率和器官功能性仍需进一步研究。

此外，异种器官发生的另一个成功案例是利用猪胚胎生成含有人类细胞的血管组织。研究人员通过基因编辑技术敲除猪胚胎中的ETV2基因，这一基因对于血管生成至关重要。然后，他们将hiPSCs植入这些基因敲除的猪胚胎中，成功生成了含有人类细胞的血管组织。这些实验进一步证明了异种器官发生的潜力，但仍需解决一系列技术和伦理问题。

异种间（xenogeneic）障碍的问题