【药师说药】三位一体的非甾体解热镇痛药，让你了解其前世今生
【药师说药】三位一体的非甾体解热镇痛药，让你了解其前世今生
非甾体解热镇痛药是日常生活中常见的药物，如布洛芬和对乙酰氨基酚等。这些药物不仅能够缓解疼痛，还具有抗炎和退热作用。本文将从人类治疗疼痛的历史出发，详细介绍非甾体解热镇痛药的发展历程、作用机制以及使用注意事项。
2022年是多么波澜壮阔的一年，这一年我们经历了太多，太难了。我们怎么也没有想到今年最后一个月变成了“密月”，打招呼用得最多的是“阳过了吗”，由于发烧、浑身疼痛，大家都忙于寻找两个“阿芬”，布洛芬和对乙酰氨基酚。
说到布洛芬和对乙酰氨基酚，就要先说到三位一体的非甾体解热镇痛药，就要先说到人类治疗疼痛的历史。说起疼痛，大家都恐怕避之不及，但无奈疼痛的感觉与生俱来，它还一直伴随着人类的所有历程。人群普遍对疼痛不耐受，除了少数像关羽这样的不世英雄，一般人痛起来都只能认怂。早期的人类，当他们被疼痛纠缠时，毫无办法，只能默默忍受，他们还来不及想知道疼痛是什么，而是先忙于想知道什么能止痛。
在绝望与慌乱中，勇于尝试的人，开始了一些探索：一派到处尝百草，尝到了罂粟；一派拿捏自已和拿东西刺自已的痛处，发明了推拿和针炙；还有一派更狠，牙口好，痛起来直接咀嚼树皮，最后咬住柳树皮不放。三大派最终统治了止痛的江湖，各有一代宗师，其地位堪比武林中的少林、武当和娥眉。
今天我们主要介绍一下这个娥眉派，唔，应该是树皮派。树皮派自从知道柳树皮能退热止痛后，很长很长时间没有什么发展，一般就是把柳树皮捣碎敷头治头痛或者煎汤口服用于退烧止痛。直到近代随着化学的发展，药剂师从柳树皮中提纯得到水杨苷，知道其起作用的成分是水杨酸。水杨酸的退热止痛效果确实不错，但由于其对胃肠道太不友好，刺激性太大，让人难以忍受。不忘初心的德国药剂师通过不断改进其化学结构，最后发明了乙酰水杨酸，俗称阿司匹林，药学史上的三大神药之一。
阿司匹林的胃肠道不良反应较水杨酸小了很多，阿司匹林出现后，水杨酸就退居三线了，现在只出现在外用药中。发眀阿司匹林的拜耳公司也靠这个药成了制药巨头。一百多年来，阿司匹林凭着三位一体的作用即同时具有止痛、抗炎和退热作用，成为最常用的药品。与阿司匹林作用相似，但化学结构上又不具备肾上腺皮质激素（就是俗称的激素）共有的甾体结构的一类药物统称为非甾体解热镇痛药（NSAIDs），以此与同样具有抗炎作用的肾上腺素皮质激素相区分。
非甾体解热镇痛药（NSAIDs）是治疗发烧的首选，因为前列腺素会作用于体温调节中枢，使体温升高，NSAIDs通过调节前列腺素而降低体温；NSAIDs是骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎、痛风等疾病治疗的基石，所谓基石，就是没有它不行，其它药只能在它的基础上发挥作用，所谓痛到入骨，骨科疾病一般会痛到让人难以忍受，但非甾体解热镇痛药却具有非常好的疗效，大大改善这类病人的生活质量，令许多病情轻的患者觉得自己与正常人，只是相差了一粒NSAIDs的区别。
阿司匹林为什么能同时具有三位一体的药理作用，这又要从人体内的一种激素说起，它叫前列腺素。前列腺是男性特有的器官，但前列腺素却雨露均沾的分布在男女体内，因为人体很多其他细胞也能分泌前列腺素，看来这个名字起得容易让人误会。前列腺素被称为疼痛放大器、炎症加速器、发热召集人。前列腺素按化学结构分为前列腺素A、B、C、D、E、F、G、H、I，本文所说的前列腺素是它们的合称。前列腺素是人体一种自我保护，它就像一个放大器，帮你发现一丝丝不易察觉的疼痛，它能让传导痛觉的神经更敏感，但如果本身疼痛就难以忍受，它再放大一下，这就很尴尬了，让人恨不得把这个放大器砸烂。前列腺素能让发炎的组织发热疼痛、能让血管扩张、通透性增加，让白细胞趋向于此。阿司匹林的作用就是抑制前列腺素合成的关键酶环氧化酶（C0X），使前列腺素减少，形象地说就是关了前列腺素的水龙头，从而产生三位一体的作用。
但毛主席教会了我们矛盾论，我们都知道什么事都是一体两面的，阿司匹林也不例外，阿司匹林虽好，但也不能乱吃。首先儿童不宜吃阿司匹林，它会引起瑞氏综合症，是一种严重的不良反应。其次，因为有些前列腺素能减少胃酸分泌，保护胃粘膜，所以长期服用阿可匹林易引起胃溃疡、胃穿孔等；有些前列腺素有扩张血管的作用，所以阿司匹林长期服用会有心血管和肾血管方面的副作用，如增加心血管意外的风险和肾损害，这两项也是此类非甾体解热镇痛药共有的不良反应，只是程度不同。另外，阿司匹林还会引起哮喘、荨麻疹等过敏反应；小剂量阿司匹林有抗血小板作用，所以也易引起出血。
为了替代阿司匹林，科学家发明了更多更高效的非甾体解热镇痛药，如人们耳熟能详的对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸等，虽然对于对乙酰氨基酚到底是不是非甾体类仍存在争议。它们成功取代阿司匹林，而面临淘汰的阿司匹林后来发现小剂量能抗血小板，成功转型，跨界成抗血栓领域的明星。随着研究的不断深入，人们发现合成前列腺素的限速酶环氧化酶（以下写为COX）分为COX1和COX2两个同工酶，非甾体解热镇痛药的胃肠道不良反应主要与其抑制了COX1相关，所以之后研发的目标都是COX2选择性抑制剂，主要就是为了降低胃肠道的不良反应。
现在选择性的COX2抑制剂常用的有：塞来昔布、依托考昔、艾瑞昔布和特瑞昔布，前三个为口服，特瑞昔布为注射剂。塞来昔布、艾瑞昔布和特瑞昔布都含有磺酰胺基结构，磺胺过敏者不可用，只能选用依托考昔。COX2选择性抑制剂虽然胃肠道不良反应大幅下降，但由于其通常需要长期服用，建议定期做胃镜检查，必要时服用质子泵抑制剂如奥美拉唑等保护胃肠道。所有的非甾体抗炎止痛药，如果长期服用有一定的用药风险，所以使用时建议使用最低剂量或最短疗程，就是说要非常谨慎，没症状就不需要每天服用，例如骨关节炎患者如果外用药能控制症状，就不要口服，假如已痛到影响睡眠或活动能力，可以开始服用较少剂量，慢慢调节并找到能控制症状的最小剂量，每次都只服这个最小剂量，症状受控后或症状减轻到可以忍受时停止服用，或转为外用用药，只要症状不明显，就尽量少服药。
由此可见，时至今日，人们仍需为研发更完美的非甾体解热镇痛药而不断努力。