首部“激素与衰老的科学声明”亮相(第八部分:糖尿病）

首部“激素与衰老的科学声明”亮相(第八部分:糖尿病）

2023年6月，国际内分泌领域重磅学术会议于美国芝加哥举行，全球内分泌领域知名专家学者汇聚一堂，共话内分泌领域前沿进展及热点问题。其中“激素和衰老科学声明”的首次亮相无疑将大家的期待值直接“拉满”——大会首次公布了美国内分泌学会“激素与衰老科学声明”。专家们集中讨论了衰老对内分泌系统的影响，内容涉及衰老与下丘脑-垂体轴【生长激素、肾上腺、性腺（分为卵巢和睾丸）和甲状腺】、骨质疏松症、维生素 D 缺乏症、糖尿病和水电解质稳态等。

前言

激素是调控机体功能的重要物质。随着年龄的增长，机体功能和认知功能会下降。与增龄相关的激素调节变化和内分泌疾病患病率的增加对身体机能和认知功能减退的影响程度尚不明确。在人口老龄化的全球趋势背景下，阐明上述问题的重要性不言而喻。当前预测显示，65岁及以上的人口将从7.03亿（每11人中就有1人）增加到2050年的15亿人（每6人中就有1人）（1）。本科学声明旨在对衰老中多个激素轴的研究现状进行总结，并明确需要未来研究的领域。每个部分都从生理性改变和监测数据、可行的干预措施、老年人群疗效和安全性的临床试验数据、关键点和尚未解决的科学问题等方面进行总结。激素随增龄的变化如何被界定为“生理性衰老”或“内分泌疾病”尚无准则，部分取决于当下的治疗指征。本科学声明将从4类下丘脑-垂体轴【生长激素、肾上腺、性腺（分为卵巢和睾丸）和甲状腺】、骨质疏松症、维生素 D 缺乏症、糖尿病和水电解质稳态展开。老龄科学是一种研究衰老的生物学机制及其与共病相互作用的研究方法，最后，我们将总结有待解决的首要研究方向以及老龄科学研究方法的必要性。

2型糖尿病

在老年人群中的生理性改变/监测数据

老年人糖尿病是一个日益严重的公共卫生问题，美国65岁及以上老年人中有四分之一患有糖尿病，另有半数老年人患有糖尿病前期（342）。美国老年人口的糖尿病患病率在所有年龄段中最高。全球范围内，年龄在65至79岁及以上的糖尿病患者超过1.3亿人；全球糖尿病患病率随年龄增加而增高，其中在75至79岁年龄段比例最高（24.0%）（343）。糖耐量受损与衰老有关（344）。随访20年的巴尔的摩老龄化纵向研究的数据表明，从正常血糖状态到糖耐量受损的进展率与年龄相关，明显高于从正常空腹血糖到受损空腹血糖的进展率（图10）（345）。这些发现表明，在对老年人群体的异常血糖状态进行描述时，口服葡萄糖耐量测试尤为重要。在高胰岛素-正常血糖钳夹试验中，老年人的全身胰岛素敏感性明显低于年轻人（346）。这主要是由于增龄加重的胰岛素抵抗，以及在一定程度上由于衰老导致胰岛β细胞功能下降。衰老过程中发生的身体成分变化，包括中心性肥胖增加和骨骼肌质量逐渐下降，可能会增加胰岛素抵抗（347）。此外，随年龄增加，身体活动减少、线粒体功能障碍、炎症途径变化以及激素水平改变（例如男性睾酮水平下降）均会导致胰岛素抵抗（344）。还有报道显示，胰岛素分泌缺陷可能会影响老年人胰岛素抵抗增加时补偿性β细胞反应，进一步增加糖尿病前期和糖尿病的风险（348）。尽管美国人群中糖尿病微血管和大血管并发症的发病率随着时间的推移有所下降，但老年患者的晚期肾脏疾病、急性心肌梗死、中风和心血管疾病的绝对发病率仍然更高（349）。然而，老年人群中的糖尿病具有多样性，包括既有中年发病和老年发病的个体（350），后者占新诊断糖尿病老年人的三分之一。中年发病的老年患者在视网膜病变负担方面较大，但大血管并发症的负担与老年发病的糖尿病患者相似（350）。因此，糖尿病发病年龄可能影响老年糖尿病患者的疾病负担和糖尿病并发症的存在。

图10.随着年龄的增长，从正常糖耐量发展为2型糖尿病的自然史，巴尔的摩老龄化纵向研究

虽然衰老过程可能与葡萄糖代谢改变有关，包括进行性胰岛素抵抗和相对胰岛β细胞功能减退，但并非所有老年人都存在葡萄糖代谢异常。对没有葡萄糖摄取障碍的健康意大利百岁老人的研究表明，胰岛素抵抗并不是衰老过程的必要组成部分（351）。相反，胰岛素抵抗可能加速衰老过程。

老年糖尿病患者患老年综合征（如抑郁症、认知功能障碍、慢性疼痛、致伤性跌倒、尿失禁和多药治疗）的风险更高（352）。其他不良老年状况，如功能和行动受限、残疾和衰弱（353, 354），在糖尿病患者中更为常见，这些都会显著影响老年患者的生活质量。值得注意的是，衰弱的老年妇女在75克口服葡萄糖耐量试验中，随后的葡萄糖和胰岛素水平较非衰弱妇女更高，表明其葡萄糖和胰岛素动态调节失衡（355）。研究表明，与没有糖尿病的人相比，糖尿病患者的肌肉力量和质量（特别是下肢）减少（356）。

此外，较高水平的高血糖与年龄增长时肌肉力量的降低相关（357）。即使在没有糖尿病的人中，更严重的胰岛素抵抗和/或糖耐量受损与老年人的肌肉质量和力量减少相关（354, 358）。

可用的干预措施

与年轻人一样，糖尿病前期或糖尿病老年患者有许多治疗选择，但是老年人群的干预策略有所区别（359）。在老年人群体中，生活方式建议更适用于肥胖患者而低体重人群。值得注意的是，在糖尿病预防计划中，最年长的年龄组（基线时>60岁）通过生活方式干预，糖尿病发病率减少最多（减少71%），并且与年轻年龄组相比，对生活方式计划的依从性更好，而二甲双胍在老年组中效果较差（360）。

《医疗保险糖尿病预防计划》于2018年正式启动，是一项结构化的行为改变干预措施，旨在预防具有糖尿病前期的医疗保险受益人发展为2型糖尿病。这种基于证据的、结构化的社区项目可以有效地促进患有糖尿病前期的老年人的生活方式改变。

目前所有可用的降糖药物都适用于老年糖尿病患者，但药物的选择可能会受到肝肾功能随增龄的变化、低血糖易感性以及个体机体和认知能力的影响，此外还要考虑其他合并症和药物的潜在副作用。此外，较新类别的药物（即二肽基肽酶4[DPP4]抑制剂、胰高血糖素样肽1[GLP-1]受体激动剂和钠葡萄糖转运蛋白2[SGLT2]抑制剂）在老年和年轻人的心血管结局试验中通常表现出相似的安全性和心血管结局。自2008年以来FDA对所有新批准的降糖药都要求纳入心血管结局等指标的评价。医疗保健提供者在照顾糖尿病患者时，如何优化血糖控制往往是关注的焦点。在老年人中过于严格的血糖控制可能会增加潜在的降糖过程中的死亡风险（362）。不幸的是，老年糖尿病患者中的过度治疗很常见，并且可能与严重低血糖有关（363）。

另一方面，观察性研究已经将高血糖水平与认知功能障碍的风险增加联系起来，这是老年人中的一种重要合并症（364, 365）。在适当的情况下，可以考虑优先选择低血糖风险较低的药物，并将降糖方案去强化或简化（366）。其他临床考虑包括评估老年患者的居住环境和社会支持，这些因素可能有助于糖尿病管理。可根据患者的认知能力、功能状态和低血糖风险进行血糖自我监测。老年糖尿病患者血糖监测方法与年轻人血糖监测方法相似，尽管一些血糖仪可能考虑到老年人的偏好，如具备易于阅读的屏幕（对于视力受损者而言）或“语音”血糖仪。

对于听力障碍的老年人来说，使用连续血糖监测仪的振动功能而非声音警报来指示血糖水平超出范围可能会有益。对于视力和/或精细运动功能障碍的老年人，胰岛素笔可能比使用注射器更有优势。老年患者可适当进行常规运动，包括有氧运动和抗阻运动的结合，以及减肥，这可以改善老年糖尿病患者的胰岛素敏感性。根据老年糖尿病患者的健康状况，大部分情况下建议积极控制心血管风险（即降低血压、治疗血脂异常、戒烟）。值得注意的是，住在长期护理机构、养老院或有严重认知损伤的老年人可能无法自行用药，并且常常对护理目标有额外考虑。

老年糖尿病患者的血糖控制目标

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明，将新诊断的2型糖尿病成年患者随机分配到强化和标准血糖控制组（平均目标糖化血红蛋白分别为7%和7.9%）可以减少10年研究后随访期间的微血管并发症的风险（367）。然而，大多数参与者属于中年人群，65岁以上的个体被排除在试验入组之外。在研究终止后，后续观察发现微血管并发症继续减少，心肌梗死和全因死亡的风险降低，在随访可溯的最后一年中，参与者平均年龄为62岁（368）。

此外，其他纳入老年人（平均年龄60岁及以上）的随机试验，如糖尿病与血管疾病行动：Preterax和Diamicron MR对照研究（ADVANCE）、糖尿病心血管风险控制行动（ACCORD）和退伍军人事务部糖尿病试验（VADT）均发现，更积极的血糖目标并未显示出心血管或死亡获益（362，369，370）。与年轻人相比，老年人出现低血糖的风险更高，因此，老年人的血糖目标需要根据认知和功能状态、预期寿命以及合并症情况进行个体化制定（371，372）。

要点

• 糖尿病和葡萄糖代谢改变通常伴随衰老发生，但并非普遍存在。
• 老年人群中进行口服葡萄糖耐量测试，可以筛查到空腹血糖或糖化血红蛋白测量正常的异常血糖状态。
• 在这个群体中，糖尿病是异质性的，中年发病和老年发病个体可能代表了不同风险的并发症发展群体。
• 高血糖和低血糖都与老年综合征的风险增加有关，例如认知障碍、抑郁、摔倒、骨折和功能障碍，在大多数观察研究中均有相关性。
• 老年糖尿病患者中，如肌肉减少、行动障碍和衰弱的老年综合征发生更普遍。
• 老年糖尿病的治疗策略包括适当的生活方式建议和药物治疗，要考虑合并症的存在，尤其是肾脏和肝脏功能障碍，以及患者的身体和认知能力，同时力求降低低血糖的发生。
• 少有针对老年人血糖控制目标的研究。更积极的血糖控制目标并未减少老年糖尿病患者心血管事件或死亡的发生。
• 老年糖尿病患者的临床护理需要个性化，目标是管理高血糖、预防和治疗糖尿病的大血管和微血管并发症、避免低血糖，并保护生活质量。

尚未解决的科学问题

针对老年糖尿病患者中更积极和较保守的血糖目标对传统微血管和大血管并发症以外的影响，需要设计更完备的随机对照试验来研究分析，尤其是涉及患者自我报告的生活质量和功能状态等结果。老年糖尿病患者或高风险患者中与年龄相关的胰岛素抵抗和老年疾病（如骨骼肌减少、行动障碍和衰弱）之间的双向关系有待进一步阐明。研究如何延缓或预防老年糖尿病患者功能性下降的管理策略，有助于更深入了解该群体的特征。然而，老年患者去强化的研究有潜在伦理顾虑。如何采取有效措施更好的预防老年人群新发2型糖尿病是另一项任务。开发嵌入电子健康记录中的工具，可以帮助临床医生估计预期寿命并确定血糖目标，也将对未来的临床护理有所帮助。

需要解决由于种族或族裔差异在心血管危险因素干预方面的效果差别，并探究降低老年人中这些差距的群体层面方法。如何向老年糖尿病患者提供糖尿病教育有待进一步研究，特别是高新技术如何发挥作用。老年糖尿病患者进行自我监测血糖测试的理想频率和成本效益也是任务之一，因为许多患者多病共存，并且身体机能有限。在基础科研方面，衰老与胰岛素抵抗、β细胞功能障碍的病理生理学有待阐明。虽然线粒体功能障碍与胰岛素抵抗和衰老有关，也有研究报道细胞衰老是机制之一，但该机制有待进一步阐明，为新的靶向疗法提供思路。