肝癌靶向药全解析：索拉非尼、瑞戈非尼、多纳非尼、仑伐替尼的区别

肝癌靶向药全解析：索拉非尼、瑞戈非尼、多纳非尼、仑伐替尼的区别

在肝癌治疗领域，靶向药物的应用正在不断拓展和深入。索拉非尼、瑞戈非尼、多纳非尼、仑伐替尼作为几种主要的肝癌靶向药物，各自在机制、疗效和副作用等方面都有独特之处。了解它们的区别，有助于患者和医生在治疗选择上做出更为精准和有效的决策。本文将深入解析这四种肝癌靶向药物的特点和差异，帮助您更好地理解和应用这些药物，提升治疗效果。

四个药物批准的适应症

索拉非尼、多纳非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼小分子靶向药物的属性对比

1. 索拉非尼
   索拉非尼是最早获批准用于无法手术或远处转移的肝细胞癌的一线治疗药物（美国FDA于2007年批准用于肝癌，我国于2009年批准）。此外，索拉非尼还被批准用于治疗晚期肾癌和分化型甲状腺癌。

2. 瑞戈非尼
   瑞戈非尼于2017年被中国CFDA批准用于接受过索拉非尼治疗的肝癌患者作为二线治疗药物。瑞戈非尼还被批准用于二线以上的转移性结直肠癌和不可切除的胃肠间质瘤的二线以上治疗。

3. 仑伐替尼
   仑伐替尼于2018年被中国药监局批准用于未接受过全身治疗的不可切除肝癌的一线治疗。

4. 多纳非尼
   多纳非尼于2021年被中国药监局批准用于未接受过全身治疗的不可切除肝癌的一线治疗。此外，多纳非尼还被批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

从上述批准适应症的时间顺序可以看出，索拉非尼是第一个批准用于晚期肝癌的一线治疗药物，继后批准了仑伐替尼和多纳替尼作为一线治疗，瑞戈非尼是批准的唯一二线小分子药物。

四个药物的作用机制

1. 索拉非尼
   索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。它通过抑制多种激酶活性，包括Raf激酶、VEGFR（血管内皮生长因子受体）、PDGFR（血小板源性生长因子受体）等，从而阻断肿瘤细胞的增殖和血管生成。通过抑制这些信号通路，索拉非尼能够有效抑制肿瘤的生长和转移。

2. 瑞戈非尼
   瑞戈非尼也是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。它作用于多种激酶，包括VEGFR、PDGFR、FGFR（成纤维细胞生长因子受体）、KIT和RET等。通过阻断这些信号通路，瑞戈非尼能够抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖和转移，尤其是在先前接受索拉非尼治疗后进展的肝癌患者中显示出疗效。

3. 仑伐替尼
   仑伐替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR、FGFR、PDGFR、RET和KIT等。它通过抑制这些激酶，阻断肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，从而有效抑制肿瘤生长和扩散。仑伐替尼在治疗未接受过全身治疗的不可切除肝癌患者中表现出显著疗效。

4. 多纳非尼
   多纳非尼是一种新型的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于Raf激酶、VEGFR、PDGFR和其他与肿瘤生长相关的激酶。它通过阻断这些信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成。多纳非尼在治疗未接受过全身治疗的不可切除肝癌患者以及放射性碘难治性分化型甲状腺癌中显示出良好的疗效。

从作用机制看，四个药物都是多靶点激酶抑制剂，除了抑制肿瘤增殖外，还有抗血管生成作用。

四个药物的疗效

1. 索拉非尼
   由于索拉非尼是第一个用于肝癌的小分子靶向药物，试验11849是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗226例不可手术切除的晚期肝细胞癌患者的国际多中心、随机（2：1）、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，试验的OS和TTP结果如下：

另一项试验100554是在602名不可手术切除肝细胞癌患者中进行的III期、国际多中心、随机（1：1）、双盲、安慰剂对照临床试验。其OS和TTP结果如下：

两项试验的结果显示索拉非尼的TTP分别为2.8月和5.6月，OS分别是6.7月和10.8月，从试验看亚洲人的肝癌疗效更差一些，可能与亚洲人病毒性肝炎、酒精性肝病、血吸虫肝病的基础有关。

2. 多纳非尼
   因该药是索拉非尼的氘代化合物，理论上疗效可能近似。

多纳非尼ZGDH3试验是一项多中心、随机、开放、阳性药物平行对照II/III期临床研究，共入组了668例既往未接受过全身系统治疗的不可切除肝细胞癌患者按1:1随机分组，接受多纳非尼0.2g或索拉非尼0.4g，每日两次口服，结果如下：

从上述数据对比看多纳非尼略优于索拉非尼，二者OS分别为12.1月和10.3月，PFS分别为3.7月和3.6月。

3. 仑伐替尼
   REFLECT研究是一项不可切除肝细胞癌的国际多中心、开放标签、随机3期研究，共纳入954例患者以1:1的比例随机分组接受仑伐替尼（12mg[基线体重≥60kg]或8mg[基线体重]），每天1次口服，或索拉非尼400mg每天2次口服。有效性结果如下：

仑伐替尼的有效性与索拉非尼相比，OS（13.6月VS 12.3月）和TTP（7.4月VS 3.7月）都优于索拉非尼，具有统计学差异。

4. 瑞戈非尼
   RESOCRE研究是一个入组575例的国际、多中心、随机（2:1）、双盲、安慰剂对照的研究，评估瑞戈非尼用于二线（索拉非尼进展后）的肝细胞肝癌。结果如下：

瑞戈非尼二线用于肝癌的PFS是3.1-3.4个月，OS为10.6个月，该药二线治疗的OS能大于半年以上实属不易。

综上所述，在不可切除肝癌的治疗中，三种一线用药的总生存期（OS）表现如下：仑伐替尼为13.6个月，多纳非尼为12.1个月，索拉非尼在四项研究中（包括两个安慰剂对照和两个与其他一线药物的对照研究）显示其OS在6.7至12.3个月之间。由此可见，这三种一线药物的OS都接近或超过一年。而作为二线用药的瑞戈非尼，其OS竟然达到了10.6个月，这无疑是晚期肝癌治疗的进步。然而，这些疗效仍未完全达到患者和医生的期望。

四个药物的不良反应及各自特点

既然四个小分子靶向药物在一线二线治疗肝癌的疗效差距并不大，观察其不良反应的特点可能为临床优选提供帮助。

1. 索拉非尼

• 代谢和使用：索拉非尼通过肝脏代谢，适用于Child A级和B级病人，不需要减量使用，但不推荐用于Child C级患者。由于不通过肾脏代谢，肾功能损害但不需要透析的患者也不需减量。
• 常见副作用：腹泻、乏力、脱发、感染、皮疹和手足皮肤反应。在肝癌治疗中，还需注意血液毒性（三系细胞减少）、电解质紊乱（如低钾、低钙、低磷血症）、罕见的胰腺炎以及心血管副作用（高血压、心肌缺血、心衰及QT间期延长）。

2. 多纳非尼

• 代谢和使用：建议用于轻度肝功能和轻度肾功能的患者。Child B级肝功能者慎用，不推荐用于Child C级患者。
• 常见副作用：腹泻、脱发、皮疹、手足皮肤反应以及高血压、蛋白尿、转氨酶升高和血小板减少。与索拉非尼相比，≥3级的不良反应明显较少。

3. 仑伐替尼

• 代谢和使用：在Child A级和B级病人中慎用，不推荐用于Child C级病患。在轻度和中度肾功能损害的病患中无需减量。
• 常见副作用：高血压（45%）＞乏力＞腹泻＞食欲下降＞消瘦＞肌肉关节痛＞腹痛＞手足综合征＞蛋白尿＞出血＞发音困难＞甲减＞恶心（20%）。严重副作用包括出血、肝功能衰竭、腹水及食欲下降。62%的患者需要减量或中断用药，20%的患者因不良反应需停药。虽然仑伐替尼在生存期OS上有一定优势，但不良反应更严重，尤其是肝功能衰竭（如肝性脑病、腹水、出血等）。

4. 瑞戈非尼

• 代谢和使用：建议用于轻度肝功能患者。Child B级肝功能者无数据，不推荐用于Child C级患者。肾功能不影响该药的使用。
• 常见副作用：疼痛、手足综合征、乏力、腹泻、食欲下降、进食减少、高血压及感染。最严重的不良反应包括肝功能重度损害、出血、胃肠道穿孔及感染。

通过了解这些药物的作用机制和副作用，医生可以更好地为患者制定个体化的治疗方案，从而提高治疗效果和患者的生活质量。

总结

总结四种用于治疗肝癌的小分子靶向药物的不良反应，主要集中在以下几个方面：

1. 肝损害：肝癌患者本身肝功能储备较差，因此药物引起的肝损害需要特别关注。
2. 消化系统：常见的不良反应包括出血、穿孔、食欲不振、腹泻等。
3. 心血管系统：高血压、心功能异常以及QT间期延长是常见的心血管系统副作用。
4. 皮肤反应：手足综合征及皮疹也是常见的不良反应。

特别需要关注的是，索拉非尼可能引起血细胞减少和电解质紊乱，而仑伐替尼的副作用似乎更多且更严重。需要强调的是，肝癌本身的肿瘤占位效应及基础肝病在选择药物时需要特别注意：

• 索拉非尼：在肝功能Child A和B级患者中不需要减量，这在二线用药选择上具有优势。
• 其它三种一线用药（仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼）：在肝功能Child A级患者中可以使用，但在肝功能Child B级患者中需谨慎使用，肝功能Child C级患者禁用。

通过这些了解，医生可以更精准地为患者选择适合的治疗方案，提高治疗效果并尽量减少不良反应。