靶标解读：血管生成关键因子—VEGF
靶标解读：血管生成关键因子—VEGF
血管内皮生长因子（VEGF）是调控血管生成的关键因子，在胚胎发育、组织修复、疾病发生等多个生理和病理过程中发挥重要作用。本文将从VEGF的发现历史、家族成员、生物学功能及其在疾病和再生医学中的作用等方面进行详细介绍。
VEGF的发现与家族简介
1939-1956年间，在糖尿病视网膜病变研究中，科学家首次提出弥漫性血管生成因子（Diffuse Angiogenic Factors）参与新生血管形成，并创造了术语“Factor X”来描述这种分子。20世纪70年代初，Folkman等人提出抗血管生成可能是抑制肿瘤生长的独特策略。1989年，Ferrara实验室从牛垂体滤泡细胞培养基中分离出肝素结合内皮细胞有丝分裂原，并创造术语VEGF来描述这种新的45 kDa蛋白。1996年，小鼠VEGF基因单个等位基因失活导致血管发育缺陷和胚胎死亡，强调了VEGF在胚胎发育中的重要性。
VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E（病毒编码）和PlGF。其中，VEGF-C和VEGF-D主要参与淋巴管生成调节，而VEGF-A在调节血管生成和疾病中发挥主导作用，通常简称为VEGF。
血管生成机制
在正常组织和肿瘤中存在多种血管形成方式。血管生成可以通过发芽血管生成（图2a）、骨髓来源和/或血管壁内皮祖细胞（EPCs）分化成内皮细胞（ECs；图2b）、血管分裂过程（图2c）等方式发生。肿瘤细胞可以利用先前存在的血管（图2d）、插入肿瘤血管中（血管拟态；图2e）或来自癌症干细胞的内皮细胞（图2f）。与正常组织不同，肿瘤可以使用所有六种血管形成模式。
图3展示了血管生成的分子基础，涉及的关键分子包括VEGF等。VEGF刺激后，静止血管扩张，内皮细胞尖端细胞（DLL4和JAGGED1）被选择，以确保分支形成。尖端细胞的形成需要基底膜降解、周细胞脱离和内皮细胞连接松动。渗透性增加允许血浆蛋白（如纤维蛋白原和纤维连接蛋白）外渗，沉积临时基质层，蛋白酶重塑原有的间质基质，所有这些都有利于细胞迁移。尖端细胞根据引导信号（如semaphorins和ephrin）进行导航，并粘附到细胞外基质（由整合素介导）进行迁移。尖端细胞后面的茎细胞增殖，伸长并形成管腔，芽融合形成灌注的新血管。增殖的茎细胞吸引周细胞并沉积基底膜以变得稳定。募集的骨髓细胞，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和表达TIE-2的单核细胞（TEMs）可以产生促血管生成因子或从ECM蛋白水解释放血管生成生长因子。邻近分支融合后，管腔的形成允许新血管的灌注，通过促进指骨表型、连接的重建、基底膜的沉积、周细胞的成熟和血管维持信号的产生来恢复静息。
VEGF的生物学功能
VEGF作为血管生成关键因子，具有丰富的生物学功能。
VEGF介导正常生理血管生成
VEGF对胚胎和出生后血管生成至关重要。VEGF从多种细胞类型中释放，包括基质细胞，通过尖端和茎细胞的形成促进发芽，在胚胎发育和成人生活期间对组织维持和体内平衡至关重要（图4a左）。在垂体分泌的促性腺激素作用下，卵巢内发育中的卵泡颗粒细胞分化为产生孕酮的黄体，这一过程伴随着VEGF的上调和强烈的血管生成（图4a中）。在骨形态发生过程中，软骨细胞分泌VEGF促进成软骨细胞和成骨细胞的血管化和存活。这些细胞随后促进软骨基质降解并促进骨化。此外，新形成的血液为形成骨骼和骨髓的特定细胞类型的祖细胞提供支持（图4a右）。
VEGF影响造血系统和免疫细胞功能
造血干细胞（HSC）已被证明在细胞因子刺激下分泌VEGF，从而诱导这些细胞的增殖和迁移。此外，VEGF对免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞或T细胞具有趋化作用，将这些细胞招募到损伤部位（图4b）。
VEGF介导病理性血管生成
在肿瘤进展过程中，缺氧微环境促进细胞因子、趋化因子和生长因子的释放，包括VEGF，它们与周围内皮细胞相互作用，促进肿瘤血管生成。持续高水平的VEGF可导致异常和渗漏的新血管形成，从而促进肿瘤细胞内渗和转移（图4c左）。VEGF也参与视网膜异常血管的发育。例如，在早产儿视网膜病变中，当眼睛在暴露于高氧环境后恢复到正常氧合，以向肺不成熟的早产儿提供足够的氧合（图4c右）。
VEGF在再生医学中的作用
在再生医学中，科学家已经尝试了几种策略来促进组织内血管的发育。为了促进缺血心肌的血管重建，已经尝试使用生长因子，如血管内皮生长因子进行治疗。目前，正在尝试新的方法有构建组织工程血管（TEBVs）；TEBVs可以由合成材料或动物活组织组织制成，其中脱细胞后，内皮细胞在VEGF的支持下培养（图5b）。组织内血管生成的另一种方法涉及基于干细胞的治疗（图5c），其中中胚层分化为内皮细胞和造血细胞的共同前体，即成血管细胞，然后获得内皮细胞特性以促进周围组织的血管生成。TEBVs和基于干细胞的疗法可以整合到芯片上的器官中，芯片上的器官是一种包含在微流控芯片内生长的工程或天然微型组织的系统。这些设备提供了再现体内脉管系统的能力，减少了使用动物模型的需要。
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