一文读懂远端肾小管酸中毒的病理机制

一文读懂远端肾小管酸中毒的病理机制

肾脏在酸碱平衡调节中发挥着核心作用。这种调节主要通过近端小管重吸收碳酸氢盐、产生氨和铵，以及集合管系统主动分泌酸来实现。远端肾小管酸中毒(dRTA)是由于集合管系统酸分泌受损所导致的，其特征是尿液无法酸化至 pH 5.5 以下。这种缺陷源于酸分泌型 A 型插入细胞功能的减弱。

dRTA 的遗传形式是由 SLC4A1、ATP6V1B1、ATP6V0A4、FOXI1、WDR72 等基因的变异引起的，可能还有其他尚未发现的基因。dRTA 的遗传方式包括常染色体显性和隐性遗传。获得性 dRTA 则由多种自身免疫疾病或某些药物的不良反应引起。

dRTA 的主要临床表现包括:

1. 生长发育迟缓和儿童发育不良
2. 成人骨软化
3. 肾结石和肾钙化
4. 电解质紊乱

不完全 dRTA 常见于有无肾结石病的患者中。这些患者在受到挑战时无法适当地酸化尿液，表明不完全 dRTA 可能代表了酸排泄能力谱系中的一个中间状态。

未被识别或治疗不足的 dRTA 可导致严重后果。对于儿童来说，可能引起佝偻病和发育不良; 对于成人，可能导致骨软化。此外，dRTA 还可能增加发展为慢性肾病的风险。

因此，早期诊断和适当治疗 dRTA 对于预防这些并发症至关重要。治疗的主要原则是碱性化疗法，以纠正酸中毒状态并缓解相关症状。

肾脏在酸碱平衡调节中的作用

肾脏酸碱调节的基本机制

肾脏通过以下三个主要机制参与酸碱平衡的调节:

1. 重碳酸盐重吸收:每天重吸收 4，500-5，000 mEq 的滤过重碳酸盐。
2. 氨基生成:每天通过氨基生成产生约 40 mEq 的重碳酸盐。
3. 酸的排泄:每天以游离质子、铵离子和可滴定酸(主要是磷酸盐)的形式排出约 30 mEq 的酸。

肾单位各段在酸碱调节中的作用

• 近端小管:主要负责重碳酸盐的重吸收和氨基生成。
• 亨利氏环粗升支:参与酸碱调节，但具体作用尚不完全清楚。
• 集合管系统:包括远曲小管末端、连接小管、皮质集合管、外髓集合管和内髓集合管。这些部分负责最终的酸排泄和重碳酸盐分泌。

集合管细胞类型及其功能

集合管系统主要由两种细胞类型组成:

1. 主细胞:主要负责钠的重吸收、钾的分泌和水的重吸收。特征是表达上皮钠通道(ENaC)、ATP 敏感内向整流钾通道 1(ROMK)和水通道蛋白 2(AQP2)和 3(AQP3)。
2. 嵌入细胞:主要负责酸碱调节，可分为以下亚型:

• A 型(α 型)嵌入细胞:分泌酸，表达基底外侧的阴离子交换蛋白 1(AE1)和顶端的 H -ATPase。
• B 型(β 型)嵌入细胞:分泌碳酸氢根，表达顶端的 pendrin 和基底外侧的 H -ATPase。
• 非 A 非 B 型嵌入细胞:表达顶端的 pendrin 和 H -ATPase，可能参与氯离子的重吸收。

嵌入细胞的发育和分化

嵌入细胞的发育和分化受多个因素调控:

• 前体细胞:AQP2 表达的细胞可能作为所有嵌入细胞亚型的前体。
• 转录因子的作用:
• FOXI1(叉头框蛋白 I1)促进嵌入细胞的分化。
• NOTCH 信号通路(包括 JAG、NOTCH1 和 NOTCH2)抑制嵌入细胞的分化。
• TFCP2L1(转录因子 CP2 样蛋白 1)介导 FOXI1 的部分下游效应。
• 环境因素:慢性酸中毒或碱中毒可影响嵌入细胞的相对数量。

原发性 dRTA

SLC4A1 基因相关 dRTA

• 基因和蛋白功能:SLC4A1 编码 AE1，在红细胞中表达长形式，在肾脏中表达短形式(kAE1)。
• 突变类型及其影响:
• 常染色体显性和隐性遗传方式
• 部分突变可同时导致溶血性贫血和 dRTA
• 常见突变包括 G701D(隐性)和 R589H(显性)
• 细胞和动物模型研究结果:
• Slc4a1 敲除小鼠表现出严重的 dRTA
• R607H 敲入小鼠模拟人类 R589H 突变，表现为不完全 dRTA
• 临床表现特点:
• 显性遗传通常在青少年或成年期发病
• 隐性遗传通常在生命早期诊断
• 可伴有红细胞畸形(球形红细胞增多症或椭圆形红细胞增多症)

ATP6V1B1 和 ATP6V0A4 基因相关 dRTA

• H -ATPase 的结构和功能:
• 多亚基蛋白复合物，由膜嵌入的 V0 域和胞质 V1 域组成
• B1 和 A4 亚基分别由 ATP6V1B1 和 ATP6V0A4 编码
• 突变类型及其影响:
• 常染色体隐性遗传
• 可导致 H -ATPase 组装、运输或活性受损
• 细胞和动物模型研究结果:
• Atp6v1b1 敲除小鼠显示 H -ATPase 活性降低
• Atp6v0a4 敲除小鼠表现出蛋白尿和内吞系统异常
• 临床表现特点:
• 通常在生命第一年诊断
• 常伴有进行性感音神经性耳聋
• ATP6V1B1 突变患者听力损失通常较早发生

FOXI1 基因相关 dRTA

• 转录因子 FOXI1 的功能:
• 调控多个与酸碱平衡相关的基因表达
• 在内耳发育中也起重要作用
• 已报道的突变及其影响:
• 仅少数病例报道
• 常染色体隐性遗传
• 动物模型研究结果:
• Foxi1 敲除小鼠表现出 dRTA 和耳聋
• 临床表现特点:
• 严重的听力损害
• dRTA 症状

WDR72 基因相关 dRTA

• WDR72 蛋白的功能:
• 可能参与钙转运蛋白和含钙矿化囊泡的运输
• 已报道的突变及其影响:
• 常染色体隐性遗传
• 导致 WDR72 功能丧失
• 临床表现特点:
• dRTA
• 牙釉质发育不全

dRTA 的临床特征

肾脏表现

1. 尿液酸化缺陷和酸中毒:

• 尿 pH 不适当地碱性(>5.3)
• 正常阴离子间隙的高氯性代谢性酸中毒
• 尿铵排泄减少
  高钙尿症、低枸橼酸尿和肾脏钙化:
• 由酸中毒引起
• 促进肾结石和肾钙化的形成
• 结石通常含有磷酸钙
  蛋白尿:
• 部分患者可出现低分子量蛋白尿
• 可能是近端小管功能障碍的表现
  肾脏盐分丢失:
• 部分患者即使在酸中毒纠正后仍存在
• 可能与 pendrin 和 ENaC 功能受损有关
  低钾血症:
• 常见表现
• 严重时可导致肌肉无力或麻痹

肾外表现

1. 内耳异常和听力损失:

• 与 ATP6V1B1、ATP6V0A4 或 FOXI1 突变相关
• 通常为进行性感音神经性耳聋
• 不能通过碱性治疗改善
  红细胞异常:
• SLC4A1 突变可导致红细胞畸形
• 可能表现为球形红细胞增多症或椭圆形红细胞增多症
  附睾功能影响:
• H -ATPase 在附睾清细胞中表达
• 可能影响精子成熟，但尚无生育力影响的明确证据
  嗅觉细胞影响:
• H -ATPase 在嗅觉上皮支持细胞中表达
• 动物模型显示嗅觉功能可能受损
  牙齿发育异常:
• WDR72 突变患者可出现牙釉质发育不全
  骨骼影响:
• 酸中毒可导致骨质脱钙和骨重塑异常
• 儿童可表现为生长迟缓、佝偻病
• 成人可出现骨质疏松

图 4 总结了原发性 dRTA 患者的肾脏和肾外表现。

dRTA 的治疗

碱性补充治疗

• 剂量:通常为 2-4 mEq/kg/天，儿童可能需要更高剂量(最高 10 mEq/kg/天)
• 给药方式:通常每日 3-4 次，也有缓释制剂可每日 2 次
• 不同碱性盐的选择:可使用含重碳酸盐或枸橼酸盐的制剂

饮食调整

• 钠摄入限制:有助于减少酸中毒和高钙尿
• 蛋白质摄入调整:减少动物蛋白摄入可降低酸负荷

其他辅助治疗

• 噻嗪类利尿剂:可帮助减少高钙尿和增加尿量，降低结石风险

治疗效果评估

• 生化指标改善:血浆重碳酸盐和尿钙正常化
• 生长发育追赶:儿童可出现追赶性生长
• 长期预后:适当治疗可改善最终身高和肾功能，但肾钙化通常持续存在

不完全 dRTA

定义和特征

• 无明显全身性酸中毒
• 尿液酸化试验异常(尿 pH>5.3)

流行病学

• 在肾结石患者中的患病率:2-19%
• 在骨质疏松患者中的患病率:19-22%

病因和发病机制

• 与完全 dRTA 的关系:可能是完全 dRTA 的前期阶段
• 可能的遗传基础:
• SLC4A1、ATP6V1B1 等基因的杂合突变
• ATP6V1B1 多态性与不完全 dRTA 相关

临床表现

• 肾结石和肾钙化:通常为磷酸钙结石
• 骨骼影响:可能导致生长迟缓和骨质疏松

诊断方法

• 氯化铵负荷试验:仍被认为是金标准
• 呋塞米 氟氢可的松试验:替代方法，敏感性 85%，特异性 77%
• 其他诊断指标:晨尿 pH<5.3 且血浆钾>3.8 mEq/L 通常可排除不完全 dRTA

治疗原则

• 碱性补充治疗:主要使用枸橼酸盐或重碳酸盐
• 其他预防措施:与完全 dRTA 类似

dRTA 是一种影响多个器官系统的肾小管病变。早期识别和诊断原发性 dRTA 对预防生长发育迟缓和听力损失至关重要。碱性治疗可预防大多数与酸中毒相关的症状，但对听力损失无效。不完全 dRTA 在反复发作的肾结石患者中较为常见，可能是原发性 dRTA 的连续谱。未来需要进一步研究不完全 dRTA 的遗传基础，以改善诊断和治疗。

讨论

主要研究发现的总结

本综述总结了远端肾小管酸中毒(dRTA)的病理生理学研究进展。主要发现包括:

1. dRTA 可由多种基因突变引起，包括 SLC4A1、ATP6V1B1、ATP6V0A4、FOXI1 和 WDR72。这些基因编码的蛋白在肾脏酸碱平衡调节中起重要作用。
2. 获得性 dRTA 常见于自身免疫性疾病患者或某些药物不良反应。
3. dRTA 不仅影响肾脏，还可能导致听力损失、骨骼异常等全身症状。
4. 不完全型 dRTA 在肾结石患者中较为常见，可能代表完全型 dRTA 的前期状态。
5. 碱化治疗可有效改善大多数 dRTA 症状，但对听力损失无效。

dRTA 研究的现状和进展

近年来，dRTA 研究取得了以下进展:

1. 基因诊断技术的应用使更多原发性 dRTA 的致病基因被发现。
2. 动物模型研究深化了对 dRTA 发病机制的理解，如 H -ATPase 亚基缺失对肾小管功能的影响。
3. 对不完全型 dRTA 的认识不断深入，发现其与肾结石和骨质疏松密切相关。
4. 新的诊断方法如 F F 试验被开发用于不完全型 dRTA 的诊断。
5. 长期随访研究揭示了 dRTA 患者发生慢性肾脏病的风险增加。

临床实践的启示

诊断策略的优化

1. 对原发性 dRTA 患者，应考虑进行基因检测以明确病因。
2. 对反复发作的肾结石患者，应警惕不完全型 dRTA 的可能，必要时进行尿液酸化试验。
3. 对自身免疫性疾病患者，特别是干燥综合征患者，应注意监测酸碱平衡状况。
4. 使用某些药物(如锂盐、两性霉素 B 等)时，应警惕 dRTA 的发生。

治疗方案的个体化

1. 碱化治疗剂量应个体化，通常儿童需要更高剂量。
2. 对原发性 dRTA 患者，应关注听力状况，及时进行听力干预。
3. 对不完全型 dRTA 患者，应权衡碱化治疗的利弊，可考虑柠檬酸盐补充。
4. 对获得性 dRTA 患者，应同时治疗原发疾病。

研究局限性

1. dRTA 的发病率数据有限，特别是不完全型 dRTA 的流行病学数据缺乏。
2. 部分基因突变的功能学研究仍不充分，如 WDR72 的具体作用机制尚不清楚。
3. 长期碱化治疗对预防慢性肾脏病进展的效果尚需更多证据支持。
4. 不完全型 dRTA 的遗传学基础研究较少。

未来研究方向

基因治疗的可能性

1. 探索针对特定基因突变的基因编辑技术，如 CRISPR-Cas9 系统在 dRTA 治疗中的应用。
2. 研究基因治疗对改善听力损失等非肾脏症状的潜在作用。

新的治疗靶点

1. 深入研究 H -ATPase 的调控机制，寻找新的药物靶点。
2. 探索调节间插细胞分化的信号通路(如 FOXI1、NOTCH 等)作为潜在治疗靶点。
3. 研究骨骼对酸负荷的感知机制(如 OGR1 受体)，开发新的骨保护策略。
4. 探索针对不完全型 dRTA 的特异性治疗方法。

dRTA 研究在基因诊断、发病机制和治疗策略等方面取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。未来研究应关注个体化诊疗策略的优化、新治疗靶点的开发以及基因治疗的可能性，以进一步改善 dRTA 患者的预后。

结论

远端肾小管酸中毒(dRTA)是一种影响多个器官系统的肾小管病变。这种影响有两个原因:一是导致 dRTA 的基因在肾脏和其他器官中都有表达; 二是酸中毒本身会影响肾外系统。

早期识别和诊断原发性 dRTA 非常重要，可以预防生长发育不良，并及时发现伴有感音神经性听力损失的儿童，为他们提供助听器和学校特殊照顾。原发性 dRTA 与慢性肾病(CKD)风险增加有关，而继发于自身免疫疾病或药物使用的 dRTA 通常发生在肾功能已受损的背景下。

碱化治疗可以预防大多数与酸中毒相关的 dRTA 症状，但对听力损失无效。目前尚不能确定碱化治疗是否可以预防或延缓原发性 dRTA 的肾功能丢失。

不完全 dRTA 在一部分反复发作肾结石的患者中可以发现，可能是原发性 dRTA 的连续谱。这种形式的 dRTA 可能比原发性 dRTA 更常见，但由于需要诱发试验才能诊断，所以常常未被发现。不完全 dRTA 的遗传基础还需要进一步研究。

未来，对这种疾病的深入了解可能有助于改善诊断。随着全基因组测序等技术的应用，结合仔细的临床表型分析，我们有望更好地理解不完全 dRTA 的遗传基础，并为患者提供更精准的诊断和治疗。

本文原文来自Nature Reviews Nephrology