最新研究揭示免疫治疗不良反应关键特征，或为精准管理提供新思路
最新研究揭示免疫治疗不良反应关键特征，或为精准管理提供新思路
免疫检查点抑制剂（ICI）是癌症免疫治疗的重要突破，但其引起的免疫相关不良事件（irAEs）一直是临床医生和患者关注的焦点。最近发表在《Cancer Immunology Research》上的一项研究，通过转录组测序分析发现，irAEs患者体内调节性T细胞（Tregs）存在特征性改变，这一发现为irAEs的预测和管理提供了新的思路。
研究背景
免疫检查点通路的发现以及后续发展的针对这些通路的相应抑制剂是过去十年中肿瘤治疗的革命性突破。针对免疫检查点PD-1/PD-L1和CTLA-4的单抗已在临床肿瘤治疗中取得突破性进展。尽管如此，但仍有半数以上的患者并没有从这些治疗中获益，而且往往伴随着自身免疫毒性反应，被称为免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE），这不仅会干扰治疗，而且还可能导致危及生命的情况，到目前为止，还无法预测哪些患者会出现不良反应，哪些器官会参与其中，以及不良反应有多严重。前期的研究结果证明，遗传易感性、肠道微生物群、新抗原交叉呈递都与irAE的发展有关，但驱动它们的内在分子机制在很大程度上仍是未知的。
Foxp3阳性的调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能对于维持机体耐受和预防自身免疫反应是必不可少的。除了维持机体的免疫稳态，Tregs也可以抑制抗肿瘤免疫反应进而促进肿瘤生长。此外，Tregs可表达高水平的CTLA-4和PD-1，最近的证据也表明，可根据肿瘤微环境中Tregs表达PD-1的情况预测患者抗PD-1免疫治疗的疗效。因此，有科学家推测，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICI）治疗可以诱导体内的Tregs发生重构，而这种重构在irAEs的发生发展中具有重要的推动作用。
主要研究内容
irAEs患者外周血Tregs的转录组重编程
研究人员从26例已经接受了抗PD-1治疗的黑色素瘤晚期患者的血液中分离出CD4+CD25+CD127-的Tregs并进行了转录组学测序分析，其中11例患者经历了如垂体炎、甲状腺炎、银屑病和结肠炎等irAEs。
研究发现，这些Tregs表现出显著的转录组重编程，包括参与炎症和白细胞迁移的趋化因子和趋化因子受体的上调，如CXCL2、CXCL16、CXCL10和CCR1。相反，涉及激活Tregs功能的基因如CCR3和SERPINE2或代谢过程如ADAM12和ATP6AP1L的表达则在Mel-irAEs中显著下调。通路富集分析显示，这些Tregs具有显著的炎症样表型，包括白细胞激活、炎症反应、细胞因子产生、氧化应激反应、I型IFN信号通路和IFNg信号通路等。
自身免疫性疾病-Tregs和irAE-Tregs具有共同的炎症和代谢特征
研究者进一步比较了自身免疫性疾病患者和irAEs患者的Tregs。结果发现，与健康个体相比，自身免疫疾病状态下的Tregs显示出一种解除控制的转录组特征，包括参与IFNγ信号传导、白细胞活化、自噬、凋亡细胞死亡以及代谢过程的调节等通路均显示出显著上调。这表明，自身免疫性疾病患者和irAEs患者的Tregs有一个共同的转录组特征，即炎症、凋亡和代谢等通路的显著富集。
在不同类型的癌症中，irAE-Tregs的转录组特征是相似的
为了检验Tregs的炎症性重编程是否只针对在抗PD-1免疫治疗后出现了irAEs的黑色素瘤患者，研究人员对抗PD-1免疫治疗后出现或没有出现irAEs的肾、肝、膀胱和非小细胞肺癌患者的Tregs进行了转录组测序分析。结果发现，与对照组相比，CA-irAEs组的Tregs亦显示出白细胞活化、细胞因子生成、免疫效应过程和应激反应等通路的富集，这表明这种独特的促炎转录组谱与原发性疾病关联不大。
最后，研究者比较分析了Mel-irAEs、CA-irAEs、自身免疫疾病组和健康Tregs的基因表达，鉴定出93个共享的差异基因，其中包含19个参与Tregs免疫相关过程和炎症反应调节的核心特征基因，包括SOCS1、SOCS3、IFNG、RORC、IL17RE、ARG1, AREG和SEMA6B。通路分析表明，这93个共享的差异基因主要参与炎症过程，其中IFNg介导的反应、免疫激活和应激反应高度富集。
结论
这项研究通过转录组测序分析，揭示了癌症患者在接受抗PD-1免疫治疗后发展为irAEs时Tregs的特征性改变，这一特征在不同癌症类型中普遍存在。此外，irAEs患者的Tregs显示出代谢重构，这与自身免疫性疾病患者中观察到的Tregs功能障碍相一致。这一发现为irAEs的预测和管理提供了新的思路，也为开发针对特异性Tregs的新治疗方法和液体活检技术带来了希望。
原文链接：https://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/9/7/726