药师说药丨“药”“凝”健康——肿瘤抗凝知多少
药师说药丨“药”“凝”健康——肿瘤抗凝知多少
一位患者问肿瘤临床药师：“这是抗凝药吗？肿瘤患者为啥要用抗凝药？”
临床药师肯定的告诉她，“是的，部分肿瘤患者也需要使用抗凝药物！”
恶性肿瘤患者的血液普遍处于高凝状态，面临血栓性并发症风险较高。血栓是恶性肿瘤患者的重要死亡原因之一。研究显示，肿瘤患者血栓栓塞症（venous thromboenbolism, VTE）的发生率明显高于非肿瘤患者，可高出约4~7倍，并且呈现逐年上升的趋势[1]。
另外，在接受化疗的恶性肿瘤患者中，VTE的形成风险更是升高了6.5倍。有研究报道称，某些特定肿瘤类型的血栓形成发生率甚至更高[2]。例如，一项研究发现 30% 死于胰腺癌的患者有血栓形成证据；在有胰体或胰尾癌的患者中发病率超过 50%[3]。肿瘤患者 VTE 发生风险的因素众多，肿瘤类型、部位、分期、距离诊断的时间以及患者的共存疾病和某些癌症治疗都会影响。因此，重视肿瘤患者的血液凝血状态、血栓形成风险相关的因素，对于提高患者的远期生存非常重要。
抗凝药物分类
血栓形成的原理：在一定刺激因素（组织创伤、血管内皮损伤等）的作用下，身体会为了阻止流血不止而启动凝血反应。首先是凝血酶原（未活化状态）会被Xa因子激活为凝血酶（活化状态），接着促进体内的胶原蛋白原互相交联成网状，网住血小板，共同形成血栓。
抗凝药的原理，就是作用在以上这些血栓形成的环节，起到减慢、阻止血栓形成的作用。根据抗凝药作用的环节不同，大体可分为以下几个类别：
（1）凝血酶直接抑制剂，例如：达比加群酯、比伐卢定、阿加曲班等；
（2）凝血酶间接抑制剂：例如：普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）；
（3）维生素K拮抗剂（VKA）：如华法林、醋硝香豆素等；
（4）Xa因子（激活凝血酶的重要因子）抑制剂：如利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班等。
这里需要强调一下：新型口服抗凝药又称非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC），包括达比加群酯、阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班。
肿瘤患者哪些抗凝药物可以选择
肿瘤患者既是血栓高风险人群，同时也是出血高风险，因此抗凝药物的治疗方案更难做出。肿瘤患者 VTE 的治疗原则与非肿瘤患者相同，即以抗凝治疗为基础。在诊断为静脉血栓栓塞症（VTE），包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的时候，患者需要进行抗凝药物的治疗，但需要先排除患者是否具有抗治疗的禁忌证。
对于大多数血流动力学稳定的癌症相关 VTE 患者，若无重度肾功能不全 （如，肌酐清除率 <30 mL/min） 且也无禁忌证，可以首选新型口服抗凝制剂：如：利伐沙班、艾多沙班等；而不是 LMWH 或先静脉给予 UFH 然后用华法林[4]。
使用Ⅹa 因子抑制剂：首选阿哌沙班单药治疗，不需要使用肠外肝素类药物过渡治疗。针对阿哌沙班用于肿瘤患者是基于一项 RCT 研究年[5]，结果发现阿哌沙班的疗效和安全性与 LMWH 相当，临床使用经验不断丰富。相比较于艾多沙班、利伐沙班等其他Ⅹa 因子抑制剂，目前研究表明阿哌沙班的出血风险更小，尤其是针对消化道出血。因此，针对上消化道肿瘤患者尽可能避免使用艾多沙班和利伐沙班[4]。不同肾功能状态下阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班用药剂量见表1。
表1 不同肾功能状态下阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班的用药剂量指南
一线治疗药物还包括：各种低分子肝素（LMWH） 均可使用，包括依诺肝素、达肝素或那曲肝素，不同肾功能状态下三种药品用药剂量见表2。
表2 不同肾功能状态下依诺肝素、达肝素或那曲肝素的用药剂量指南
二线推荐药物：肝素后序贯华法林、磺达肝癸钠，可以用于特定情况使用[6]。
肝素和华法林：在过去很常用，但如今逐渐被 LMWH 和 DOAC 超越。但是一些特殊情况下仍适用，如肾功能不全患者、血流动力学不稳定者、严重肥胖患者等。
磺达肝癸钠：是人工合成的五糖，较少用于癌症相关 VTE 患者，但可考虑用于需要胃肠外抗凝的肝素诱导性血小板减少（HIT）患者。
口服直接凝血酶抑制剂：如达比加群，一般不会用于肿瘤患者。目前无研究在活动性癌症患者中比较达比加群与长期使用 LMWH 头对头的相关性研究。
治疗时间
肿瘤深静脉血栓（DVT）患者应接受3～6个月以上的抗凝治疗，而合并肺栓塞（PE）的患者应接受6～12个月以上的治疗。对于患有活动性肿瘤或持续危险因素的患者，应考虑无限期抗凝。
用药禁忌
使用抗凝药物也可能有相应的副作用，其中最重要的一个方面就是抗凝治疗可能导致的出血。在应用抗凝药物之前，我们必须了解哪些情况是禁止使用抗凝药的，主要包括以下多种情况：近期中枢神经系统（CNS）出血；活动性出血（大出血）；颅内或脊髓高危出血病灶；血小板减少症；血小板严重功能障碍；凝血因子异常等。
结语
有接受抗凝治疗的癌症患者都应接受临床监测，因为病程中常会出现影响继续或停止抗凝治疗的问题，包括 VTE 复发、出血、医疗操作、血小板减少、使用新药物、影响口服或药物吸收的情况、癌症局部/转移性进展或达到缓解。
药师提醒
当肿瘤患者出现静脉血栓栓塞症相关的症状时（如：一侧的肢体肿胀、疼痛、沉重感，或者原因不明的小腿抽筋、面部、颈部、锁骨上等部位肿胀；或者气短、胸痛、呼吸困难等），请及时与医师反映，请医师进行及时的诊断和治疗。
参考文献
[1] 马军,秦叔逵,吴一龙,等. 肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（2019版）[J]. 中国肿瘤临床,2019,46(13):653-660.
[2] STEVENS SM, WOLLER SC, KREUZIGER LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report[J]. Chest,2021,160:e545.
[3] GULATI S, ECKMAN MH. Anticoagulant Therapy for Cancer-Associated Thrombosis : A Cost-Effectiveness Analysis[J]. Ann Intern Med 2023; 176:1.
[4] RIAZ IB, FUENTES HE, NAQVI SAA, et al. Direct Oral Anticoagulants Compared With Dalteparin for Treatment of Cancer-Associated Thrombosis: A Living, Interactive Systematic Review and Network Meta-analysis[J]. Mayo Clin Proc,2022,97:308.
[5] AGNELLI G, BECATTINI C, MEYER G, et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer[J]. N Engl J Med,2020,382:1599.
[6] ABDULLA A, DAVIS WM, RATNAWEERA N, et al. A Meta-Analysis of Case Fatality Rates of Recurrent Venous Thromboembolism and Major Bleeding in Patients with Cancer[J]. Thromb Haemost,2020,120:702.
重庆抗栓药学联盟由重庆医科大学附属第二医院牵头于2023年6月3日正式成立，目前已有45家联盟单位。联盟秉持共聚、共享、共创理念，集结了重庆地区的抗栓药师，立足于当前抗栓治疗领域的现状与挑战，致力于推动抗栓治疗技术的不断进步，为患者提供更安全、更高效、更规范的治疗方案，最终打造成为全市乃至全国领先的抗栓药学服务交流平台。联盟的成立对推动全市抗栓合理用药及科研学术发展具有重要意义。
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