降糖药物的一哥--二甲双胍

降糖药物的一哥--二甲双胍

引用

丁香园

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二甲双胍是目前全球应用最广泛的口服降糖药物之一，具有良好的降糖效果和安全性。本文将从多个方面详细介绍二甲双胍的作用机制、临床应用、使用注意事项等。

药理作用

二甲双胍的主要靶器官为肝脏，通过抑制肝脏糖异生、减少肝糖输出，降低空腹血糖（FPG）；还可改善肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸，改善外周组织（肌肉、脂肪）对胰岛素的敏感性，增加其对葡萄糖的摄取和利用，降低餐后血糖（PPG）；并能抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高GLP-1水平，进而促进胰岛B细胞分泌胰岛素。此外，二甲双胍还有降低体重、心血管保护的作用。

药代动力学

• 吸收：二甲双胍在小肠吸收，空腹状态下绝对生物利用度为50～60％，达血药峰浓度时间为2小时，平均血浆药物清除半衰期约为4小时。
• 分布：二甲双胍不与血浆蛋白结合，达到稳态血药浓度的时间是24-48小时，稳态血药浓度是1μg/ml。
• 代谢：二甲双胍无显著代谢，不竞争肝脏P450酶。
• 排泄：100%以原型从肾脏排泄。

不同剂型

• 普通片剂：二甲双胍（250mg、500mg、850mg/片），在胃内的溶出速度较快，最好餐时或餐后服用，减少胃肠道不适。
• 缓释片：二甲双胍缓释片（500mg/片）或胶囊（250mg/胶囊）。缓释剂型在胃肠道内缓慢地溶出、释放，作用时间为8小时左右。每日晚餐时服用一次或者早晚餐时分两次服用。
• 肠溶片或胶囊：二甲双胍肠溶片（250mg、500mg)，在肠道内崩解释放，上消化道的刺激作用小，每日3 次，作用时间为5-6小时，不同的是肠溶片可在餐前0.5 h 给药。缓释制剂、肠溶制剂比普通片剂的胃肠道反应小，有助于提高用药依从性。
• 复方制剂：与磺脲类药物、TDZ或DPP-4抑制剂组成的复方制剂。

临床应用

二甲双胍是10岁以上患者的首选一线和全程用药，以及联合用药中的基础药物，可单独应用或与其他降糖药物包括胰岛素合用，并以最佳有效剂量维持；也可用于糖尿病前期患者经6个月生活方式干预未能达标者。

• 特别适用于伴有超重或肥胖、高胰岛素血症的患者。
• 宜在进餐时或餐后立即服用。从小剂量开始并逐渐加量可减轻不良反应；如果出现不可耐受的不良反应，可适当减量；如果仍不能耐受，应换用其他降糖药。
• 普通片剂在胃内快速崩解释放，肠溶片和肠溶胶囊在肠道内崩解释放，作用时间为5-6小时；缓释剂型在胃肠道内缓慢地溶出、释放，作用时间为8小时左右。缓释制剂、肠溶制剂比普通片剂的胃肠道反应小，有助于提高用药依从性。
• 肾功能损害者：估计的肾小球滤过率(eGFR)为45-59mL/分的患者应减量使用，eGFR<45mL/分的患者禁用。
• 肝功能损害者：转氨酶>3倍正常上限值的患者避免使用。

指南推荐

• 2019 ADA指南：T2DM无论是否合并ASCVD、HF、CKD，二甲双胍都应一线首选。2019 ADA指南强调：二甲双胍单药首选，足量3个月血糖未达标启动联合治疗，全程保留。
• 国内外主要糖尿病指南均建议：无论患者超重与否，除非有肾损害，否则均应从开始就使用二甲双胍，且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍。这体现了二甲双胍在糖尿病治疗中的“基石”地位。

安全剂量

单用时的降糖效果与剂量呈正相关，起始剂量500mg/日可降低HbA1c0.7%，最佳剂量2000mg/日可降低HbA1c1%；成人最大推荐剂量2550mg/d，分2-4次服用。单独使用时，不增加发生低血糖的风险。

不良反应

• 消化道不良反应：厌食、恶心、腹痛、腹泻等，可能与二甲双胍在胃内快速溶解后高浓度附着于消化道黏膜产生刺激作用有关。解决办法：从低剂量开始，饭中或饭后服用，坚持服药可使胃肠道症状减轻或消失。改变药物的剂型。
• 乳酸酸中毒：目前尚无确切的证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关。苯乙双胍、丁双胍引起乳酸升高。
• VitB12缺乏：长期服用二甲双胍可引起VitB12水平的下降。机制：小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长，竞争性抑制VitB12的吸收；VitB12、内因子水平的变化及钴胺素内吞受体的相互作用。二甲双胍可抑制回肠末端VitB12内因子复合物钙依赖性吸收（可以通过补充钙剂逆转），建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B12。

禁忌及特殊人群用药

• 肾功能不全患者：二甲双胍吸收后几乎100% 于24 小时内以原形经肾排出，严重肾功能不全因肾排泄障碍，会影响二甲双胍的体内清除。蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌，临床上需根据患者eGFR水平决定二甲双胍是否使用以及用药剂量，eGFR≥60 ml/min/1.73m2无需调整剂量。eGFR为45～59 ml/min/1.73m2（CKD 3a期）之间需调整剂量，二甲双胍1500mg/d（早500 mg、晚1000 mg）。eGFR<45ml/min/1.73m2禁用。
• 造影检查：eGFR＞60ml/min/1.73m2的患者：在检查前或检查时停药。eGFR为45～59 ml/min/1.73m2之间的患者：在注射碘化造影剂48小时前停药在检查完成至少48小时后且在再次检查肾功能无恶化的情况下恢复服用二甲双胍。
• 肝功能不全患者：二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过３倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。
• 儿童和青少年糖尿病患者：二甲双胍可用于10岁及以上T2DM儿童及青少年患者，最高剂量不超过2000mg/d，不推荐用于10岁以下的患儿。
• 妊娠期用药：FDA妊娠期用药分级为B类药物，二甲双胍慎用于妊娠糖尿病患者，国际多个学术组织：证据缺乏，暂不推荐。

降糖以外的神奇作用

• 改善TG、LDL-C及TC水平，对HDL-C改善作用不明显。
• 对肝脏血清学酶谱及代谢异常均有显著改善。
• 提高多囊卵巢综合征患者的雌二醇水平，改善多毛症，改善月经周期，诱导排卵。
• 可减少新诊断及已发生心血管疾病的Ｔ２ＤＭ 患者的心血管疾病发生风险。

降糖以外的作用热点

• 控制体重：二甲双胍具有明确的控制体重的作用。机制：抑制食欲，减少热量摄入；改善高胰岛素血症，降低基础胰岛素和负荷后胰岛素水平；增加瘦素敏感性。效果：减少体质量（1-5 kg）效果减重作用取决于患者基线BMI，BMI越高，减重越明显。
• 抗癌作用：2008年，科学家发现二甲双胍激活LKB1/AMPK，可以抑制mTORC1信号传导，显著延缓小鼠肿瘤的发生。2005年，邓迪大学研究分析了苏格兰31万人的数据，与使用其他药物治疗的2型糖尿病患者相比，使用二甲双胍治疗的癌症负担显著降低。大型的RCT试验已启动，二甲双胍具有延长寿命的作用。从机制上讲，二甲双胍可以通过抑制线粒体复合体1及激活AMPK，减轻氧化应激及炎症损伤来至少部分模拟节食延长寿命的作用。虽然没有研究正式分析长期治疗对健康人寿命的影响，二甲双胍的RCT试验显示了对2型糖尿病患者衰老相关疾病的有益作用。