为什么二甲双胍那么「神」？一文汇总近年研究
为什么二甲双胍那么「神」？一文汇总近年研究
二甲双胍，这种诞生于1929年的药物，最初源于山羊豆。自1957年首次临床应用以来，它不仅在降糖领域展现出卓越效果，近年来的研究更是揭示了其在抗肿瘤、改善心血管健康、认知功能等方面的潜力。本文将为您详细解读二甲双胍的最新研究成果，包括其最佳服用方案、作用机制以及未来研究方向。
二甲双胍降糖，怎么样效果最好？
二甲双胍早上吃和晚上吃效果不同
一篇发表在Diabetologia的大型临床研究[1]探索了二甲双胍在人体内的药代动力学是否受到时间的影响，并尝试对其中的机制进行解释。研究发现一天之中的时间对二甲双胍的药代动力学有显著影响。早上的二甲双胍血浆浓度比晚上高42%（p=0.00016）；早上的平均浓度峰值比晚上高16%，这种变化可能与GFR节律、肾血流量（RPF）和有机阳离子转运蛋白（OCT）2活性有关。与上午给药相比，预计在23:30给药后，夜间给药后的二甲双胍水平会更高，由于二甲双胍的清除率较低，预计上午的ctrough值会增加。对于患者夜间用药以增强疗效有一定指导意义。
清晨服用二甲双胍+运动，降糖效果可能更好！
2023年10月的第59届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，有研究者报告了一项交叉RCT试验，研究结果发现参与者清晨运动和晚间运动却对血糖水平有不同的影响。具体来看，清晨运动显著降低了运动治疗开始后的24小时血糖，并且二甲双胍的服用时间对血糖也有影响。在早餐前口服二甲双胍的参与者身上，这种血糖降低效应更加明显。
什么时候吃二甲双胍，降低餐后血糖的效果最好？
目前普遍认为二甲双胍以控制空腹血糖为主，为了减少胃肠道不良反应，常规给药时间是餐时或餐后。然而近期，一项发表在Diabetologia的研究[2]纳入了16例接受稳定剂量（500~2000mg/d，≥3个月）二甲双胍单药治疗且血糖控制良好的2型糖尿病患者，改变受试者的服药时间，探究其餐后血糖和相关代谢指标的变化。研究结果显示，二甲双胍空腹给药餐后血糖水平更低，且提前60分钟降糖效果更好，提前30分钟空腹给药的血浆总GLP-1水平更高，不同给药时间不影响二甲双胍的胃肠道不良反应。提示餐前服用二甲双胍可能有助于提高其改善餐后血糖水平的能力。
哪种降糖药和二甲双胍联用，改善胰岛功能的效果最好？
2024年4月，一项发表于Diabetes Care的研究[3]比较了甘精胰岛素U-100、格列美脲、利拉鲁肽、西格列汀与二甲双胍联用对胰岛素抵抗以及胰岛β细胞功能的长期影响。结果发现，应用甘精胰岛素后，HOMA2-%S从治疗的前一年开始升高，此后保持稳定，而其他治疗组与治疗前无明显变化。HOMA2-%B和C-肽反应各组在第一年都有不同程度的增加，但随着时间的推移逐渐下降。第5年时，利拉鲁肽和西格列汀的C肽指数（CPI）相似，均显著高于甘精和格列美脲；利拉鲁肽的C-肽反应最大，其次为西格列汀、甘精胰岛素和格列美脲。
基因型可影响二甲双胍的降糖作用
2024年2月，Diabetes Care期刊发表的一项药物遗传学研究[4]发现，携带ARFGEF3基因变异体rs143276236的患者，使用二甲双胍后HbA1c水平改善效果更好。但rs143276236影响二甲双胍治疗效果的机制尚不清楚，需要进行后续进一步的机制研究。
为什么二甲双胍那么「神」？
二甲双胍为何能抗肿瘤？
2023年6月，来自上海交通大学的研究团队在Cancer Research杂志发表了一项研究[5]，探究了二甲双胍是如何调节肠道免疫细胞多样性及其代谢活动的。结果发现，二甲双胍治疗重塑了结直肠癌的免疫景观，特别是扩大了CD8+T细胞的比例并增强了它们的功能。进一步的研究发现，二甲双胍重编程了结直肠癌肿瘤微环境细胞的色氨酸代谢，通过恢复CD8+T细胞对色氨酸的获取而增加其细胞毒性。
2024年4月，来自芬兰赫尔辛基大学的研究团队利用一个多功能临床前免疫肿瘤学模型PDEC-TIME，研究发现[6]二甲双胍通过抑制线粒体复合物I促进树突状细胞的成熟，促进CD4+T细胞增殖，从而改善抗原特异性免疫反应，实现抗肿瘤的作用。此外，研究揭示了二甲双胍在抗原呈递细胞（尤其是树突状细胞）成熟和活化中的重要意义，为未来开发基于二甲双胍和激活免疫系统的综合抗癌疗法提供了支持。
二甲双胍为何能抗焦虑？
2023年9月Molecular Psychiatry杂志上发表了一项研究[7]，揭示了二甲双胍抗焦虑作用的神经机制。该研究在体内外验证了二甲双胍对神经元的调控作用依赖于AMPK的激活，同时发现AMPK可以增强脑内GABA能中间神经元活动，从而调控焦虑的发生，为抗焦虑药物研发提供新的理论依据和潜在新方向。
二甲双胍为何能抗衰老、延长寿命？
麻省总医院等单位的研究团队在eLife发表了一项研究[8]，利用利用模式生物线虫，探究了双胍类药物抗衰老的机制。研究发现双胍通过直接作用于线虫体内，刺激醚脂质的生物合成，从而促进寿命延长。在保守的转录因子SKN-1/Nrf下游，醚脂是激活长寿促进代谢应激防御所必需的。此外，研究结果还表明，通过fard-1过表达的醚脂质调节也足以促进长寿。
来自中山大学的研究团队进行了一项体外研究[9]，采用不同浓度的二甲双胍对中年（45～65岁）肺癌患者中提取到的外周血单个核细胞（PBMC）进行治疗，以探究了其对于衰老T细胞的影响。研究发现二甲双胍能够减少衰老T细胞的数量、减少衰老相关分泌表型的产生、促进端粒酶的增加以及升高未分化T细胞的数量，从而有效预防年龄相关的疾病。
二甲双胍降低血糖机制的遗传学新发现
2024年1月19日，Diabetes Care杂志发表论文5-year follow-up of the New Insights Into the Genetics of Glycemic Response to Metformin[10]，通过人群药物遗传学深入研究了二甲双胍血糖反应的变化。研究揭示了说明HbA1c随着治疗时间的变化，这可使我们更好地了解二甲双胍的工作原理，评估药物的反应性，从而实现更具针对性的药物治疗。
二甲双胍为什么可以减重？
2024年3月18日，两项同期发表于Nature Metabolism期刊的研究均显示，二甲双胍通过诱导代谢物Lac-Phe的产生来发挥降低食欲和减肥的作用，而Lac-Phe是一种在剧烈运动后产生的具有抑制食欲和控制肥胖作用的小分子代谢物。其中一项研究发现[11]，服用二甲双胍的人血液中Lac-Phe水平显著升高。而在2型糖尿病患者或健康志愿者中，服用二甲双胍或进食都会升高Lac-Phe水平。另一项研究发现[12]，小鼠和人在服用二甲双胍后Lac-Phe水平均升高。研究者在进一步研究中使用CNDP2基因敲除小鼠，发现二甲双胍通过抑制肠道上皮细胞的线粒体呼吸链复合物1、增加糖酵解通量和细胞内乳酸量来提高Lac-Phe水平，发挥抑制食欲作用。
总结
近年来研究者关于二甲双胍的探索远远不止这些，还包括对安全性和耐受性的评估、在特殊人群中的应用及影响等等。而现有的研究结果尚未达到直接指导临床的程度，但是为后续的进一步研究奠定了基础，提供了新的思路。
本文原文来自360doc.com