皮肤炎症的“连锁反应”：代谢如何驱动上皮-免疫共同失调模式

皮肤炎症的“连锁反应”：代谢如何驱动上皮-免疫共同失调模式

皮肤炎症性疾病的病理机制一直是医学研究的热点。最近，纽约大学朗格尼健康中心团队在《Immunity》杂志上发表了一篇重要研究，揭示了IL-17A-HIF1α信号轴在疾病中的作用机制，以及上皮糖酵解和乳酸代谢在炎症反应中的调节机制。这项研究采用了单细胞和空间转录组等先进技术，为理解皮肤炎症性疾病的发病机制提供了新的视角。

研究背景

炎症性上皮疾病，例如牛皮癣（PsO）、特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎，会反映出炎性条件驱动免疫或细胞因子信号的修复的许多方面被放大，导致旺盛的表皮生长、血管增生、神经支配亢进和免疫激活。然而，这种上皮-免疫共同失调模式以及他们之间的代谢层次结构目前还知之甚少。

研究方法

研究团队采用单细胞转录组、空间转录组等技术，分析了牛皮癣患者活检组织、皮肤炎症小鼠模型和诱导皮肤类器官等样本。通过这些技术，研究人员能够详细描绘出炎症性皮肤病中IL-17A-HIF1α信号轴的病理作用，并进一步揭示了炎症驱动的上皮糖酵解程序如何内在调节上皮行为并增强组织病理表现。

研究发现

1. HIF1α 标志着人类炎症性皮肤病中的异常上皮状态

研究首先发现，与分化相关的上皮细胞群体在PsO和AD皮肤中富集，并且特征差异基因富集到HIF1α信号通路和糖酵解/糖异生通路等。在PsO病变皮肤中特异性富集炎性基底上皮细胞群体， IL-17信号通路、糖酵解/糖异生和HIF1α信号通路都在PsO特异性细胞群体中富集。

2. PsO中17型免疫和表皮HIF1α的共激活

研究发现，17型免疫在驱动银屑病病理中具有重要作用，且HIF1α是IL-17A信号传导的效应者。在PsO患者的匹配病变和非病变样本中进行免疫荧光分析，发现CD3+T细胞活性与表皮病理(KRT5层厚度)和HIF1α激活（核表达）之间存在联系。进一步研究发现，PsO病变具有HIF1α和IL-17RC的共表达。

3. 抗IL-17A或抗TNF-α治疗响应与表皮HIF1α缺失相关

研究发现，在接受抗IL-17A治疗获得完全临床缓解的PsO患者中，HIF1A、IL17RA和IL17RC的表达在治疗后与非病变皮肤相当。在接受抗TNF-α治疗达到缓解的患者中，表皮HIF1A表达也同样降低。这些结果表明，在成功的生物治疗后，旺盛的IL-17A信号传导和相关的HIF1α表达得到了解决。

4. HIF1α的抑制调节PsO病变的代谢与表皮分化

研究发现，HIF1α抑制剂对PsO病变皮肤中2698个基因产生显著影响，而局部标准护理仅影响147个基因。其中，与糖酵解代谢、STAT3激活和上皮发育/分化相关的基因表达下调。进一步的纵向分析表明，HIF1α抑制后表达下调的基因能够区分抗IL-17A治疗组与安慰剂组。

5. 表皮HIF1α表达是产生银屑病病理所必需的

通过构建小鼠模型，研究发现表皮特异性HIF1α激活在驱动疾病中起关键作用。IL-17RC缺失的小鼠，特别是表皮特异性缺失，会使得HIF1α表达显著降低，并且免受IMQ诱导的病理影响。局部抑制HIF1α可以保护小鼠免受IMQ诱导的体内炎症病理。

6. 上皮糖酵解是促进上皮失调和更广泛的免疫病理所必需的

研究发现，糖酵解过程中的关键代谢物乳酸在PsO病变中发挥重要作用。表皮特异性glut1缺陷小鼠完全不受IMQ处理影响，限制上皮细胞摄取葡萄糖的能力，从而进行糖酵解，也显著地抑制了银屑病病理典型的血管增生和神经支配过度。

7. 上皮糖酵解释放的乳酸引起17型炎症

研究发现，乳酸是介导表皮HIF1α诱导的糖酵解的病理作用的关键代谢物。在IL-17A处理的类器官培养基中可以检测到乳酸。抑制乳酸生成或运输能够限制上皮厚度和皮肤T细胞数量，减少γδT17细胞的数量和IL-17A的产生。

结论

这项研究通过时空组学技术，揭示了PsO中IL-17A-HIF1α信号轴的作用机制，以及上皮源性乳酸增强T17炎症的机制。研究结果为理解免疫细胞和上皮细胞之间的病理串扰提供了深入的见解，也为开发新的治疗策略提供了理论基础。