新药研发：如何从实验室走向临床？

新药研发：如何从实验室走向临床？

新药研发是一个复杂且高风险的过程，从实验室到临床需要经历多个关键环节。百济神州生物岛创新中心首席科学家王敏敏博士分享了新药研发的核心流程和关键挑战，包括项目定位、临床前验证、临床验证、适应症扩展以及生产网络革新等环节。

新药研发历来被寄予着缔造传奇的厚望，身处生物科技革命的浪潮当下，我们很难不被这些数字吸引：2019-2021年中国一共申报上市了442个创新药项目，近乎爆发式增长：2021年全球创新药交易热情再次创下新高，交易数量534次，交易金额1185亿美元……

然而，由结果数据堆积起的指数曲线，同样也往往意味着对未来的过高预期，以及对行业自身规律的忽视。事实上，即使在人工智能、数字技术、基因组学、计算生物学等基础支撑学科飞速发展的当下，新药研发仍然风险巨大，一个好的创意，往往只意味着长达十年的冒险的开端。问题的关键在于，隐匿于高不可攀的研发投入、漫长的周期、不可控的结局背后，如何找到那些决定了整体胜率的关键因素？

对科学和疾病的探索，使我们不断发现新的靶点、新的疾病控制机制，甚至找到治愈疾病的药物或生物技术手段。从这一角度而言，理解这一创新产业的全部流程以及底层逻辑格外重要。

首先需要认识到的是，几乎每一款新药都是靶点研究、临床开发、疾病管理和患者参与有机结合的产物。在早期研究开始立项之前，需要听取医生和患者的声音，确定产品必须具备的属性；在临床开发的过程中，需要根据实际观察到的疗效和副作用进一步调整产品的适应症；上市以后，科学家们仍需要根据真实世界的应用继续收集疗效、副作用等相关信息，扩大或减小适应症。

生物制药企业的核心竞争力大致可以分为四个方面：研发创新，疾病管理，客户参与，和生产网络改造。企业的组织结构可能会有不同，有的是横向连接，按疾病领域搭建部门；有的公司是纵向连接，按功能搭建部门。但不管如何搭建，跨部门或跨功能的核心团队都是完成早期研究和临床开发的一个基本单位。

创新药物研发的关键环节

1. 项目定位和立项

对于首创或差异化创新药物，深入了解患者未满足的需求是立项的基础。可能成药的靶点很多，但并不是所有靶点都能解决临床实践中碰到的问题，解决患者未满足的需求。发现有社会价值和经济价值的药物才是对患者的尊重。

在创新药物的立项阶段，研究团队通常会有一些靶点或者生物途径的信息，需要通过和临床医生交流，设计符合期望达到的生物学或药理学的体外或动物实验，找到有合适代谢特征的临床前候选药物，实现临床转化。这个过程不仅帮助研发团队更好地了解临床的实践，也促使医生考虑是否有新的诊断方法或仪器，推动临床诊断和评估的进步。早期研究阶段制定的目标产品定位（target product profile）是一个随着研发进展不断更新的重要文件。

2. 临床前验证

临床前验证的周期持续4-5年，通常需要300-500万美金的研发投入，从药物开始研发到成功进行临床实验申报（IND，Investigative New Drug Application）的耗损率约为50%。为了保护临床实验志愿者和患者的安全，在开启临床实验前监管机构一般要求在两个或以上非人类种属进行急性毒性和长期毒性实验。

从靶点选择、虚拟筛选、蛋白模拟、化学信息学再到生物信息学，在过去20年间，临床前验证的技术和手段有了非常大的提升。当下，人工智能在临床前的应用研究已经成为大药企和生物科技公司都积极探索的领域。

不过，这并不意味着人工智能可以取代人——进行药物设计的学习算法仍需要持续提升；药物的研发过程是多维度的，成药的分子一定是个优等生，但是很多情况下不是最优的那一个。

此外，即使找到了在体外实验中表现优良的化合物，动物体内实验和不同动物模型之间的差别，还意味着大量的非线性思考和摸索，这些都是人工智能目前难以胜任的。人工智能和人的密切合作是新药研发不可缺少的环节。

临床前验证的项目团队通常有化学家、生物学家、药物代谢、毒理学和技术支持等。由于工作专业性很高，管理上非常需要创新机制，避免团队过分依赖过往经验而失去了创新的机会。

3. 临床验证

临床验证是新药研发的核心阶段，也是烧钱最多的阶段。创新药物研发从立项到开始启动临床验证大概需要3-7年时间。

这个阶段的研发费用占总体新药研发费用的60%-70%甚至更多，也即数百万乃至上亿美金的研发投入，特别是在临床三期实验阶段，患者人群数、药品供应链、全球多中心的实验室，都意味着巨大的耗资。

从临床一期实验到临床三期实验，耗损率高达70%，也就是说只有30%进入临床研究的药物能够顺利完成这个阶段。特别是对全新药物而言，研究团队和监管机构都要对人体实验进行足够的风险评估，充分评价临床前到临床的转化不确定性。

整个临床实验阶段的失败率很高，且由多种因素决定，因此需要集团军作战，而不是单兵作战模式。制药企业一般都是和临床CRO合作，共同完成临床验证的工作。

这个阶段数字化管理革新是行业的大趋势。临床实验会产生大量数据，数据的清理和管理要符合监管部门的要求，同时也要满足内部的需要。临床阶段还有一个很重要的幕后支持部门就是临床运营。在开展临床实验前，临床运营部门要对实验中心进行培训，确保相关人员熟悉实验药物的特点和临床方案的细则。

4. 适应症扩展以及产品生命周期维护

创新药物在达到首个适应症的临床验证以后，马上会开展适应症扩展和产品生命周期维护。成功达到临床实验终点的药物需要得到相应国家监管机构的认可批准上市，这个过程需要1-2年，花费大量的人力物力。

各个国家和地区对药品审批的要求和标准也有不同。公司在这个阶段通常会有专业的注册团队协助项目团队完成新药的上市申请。与此同时，项目团队还需要开展更多的转化研究支持产品生命周期的延长和维护。创新药物都希望在专利保护期内最大限度扩展适应症，获得最高的商业回报。产品生命周期维护要综合考虑市场的需要、临床实验的可行性和时间、以及竞争格局的变化。

当新药到达三期临床的时候，市场、研发、注册、生产等部门都会参与其中，这时候的项目团队就像一个部门齐全的小公司，很多国际部门也要参与讨论。

5. 生产网络革新

生产网络在新药研发中的作用往往被忽略，但事实上，生产网络是支撑药物研发和销售的生命线。如果把新药研发比喻成带兵打战，那么生产网络就是制药企业的粮草，大型制药公司在行业归属上属于制造业。

在新药研究项目进入临床前毒性实验的时候，生产网络就开始准备临床实验需要的药品和剂型。随着项目进展，生产部门在项目中的参与也越来越多。生产部门的特点是“相移”，也就是说，当团队在做一期临床的时候，生产部门需要规划二期的需要的药品了。

被忽视的关键：打造创新力的组织

新药研发的过程不仅耗时漫长，风险巨大，更需要复杂的跨学科合作，好的想法通常只是一个未来7-10年甚至更长时间持续创新的开端。

这一过程中，跨部门团队的共同努力是成功的关键，因为创新跨部门研发团队不仅要协调公司内部各部门之间的关系来获取相应的资源，还要和外部的科研机构、监管部门等合作。

在创新的环境下，如何成为一名成功的领导者？当然，新药研发团队领导必须对创新和转化的流程有足够的经验。他们不仅自己具有很强的分析能力，而且可以利用团队成员的分析能力和经验。他们是优秀的倾听者，并努力理解每个建议背后的想法。

在项目进行过程中需要每个成员都能及时贡献自己的意见、建议或发现。如果要做First-in-class的新药，就更需要接受不确定性，并有能力在组织承担巨大风险和失败的时候，重振旗鼓。这种重振旗鼓依赖于找到优秀的人才，让他们彼此有效合作。

组织和团队成员“敢言”在新药研发中尤其重要。在抗肿瘤药力比泰早期临床试验中，药物的副作用差点断送了这个药的开发前景。一个细心的护士发现一位病人的副反应比其他人轻很多，在询问家属的过程中，她意识到补充叶酸可以明显减少副反应，而且不影响药效。这一发现在随后的机制研究和临床实验中得到证实，造就了一个年销售达20亿美元的化疗药物。

谷歌在2012年做过一个叫“亚理斯多德”的研究项目，通过对公司内部几百个团队进行分析，研究如何打造最优秀的团队。经过一年多的分析，最后发现心理安全感是决定团队是否有创新力的必要条件。没有底层的心理安全感，一个团队很难保持持续的创造力。多元化和包容的团队文化可以加速创新，提高团队绩效，实现弯道超车和可持续发展。