科学家揭示硒蛋白在健康衰老中的关键作用
科学家揭示硒蛋白在健康衰老中的关键作用
随着年龄的增长，人体细胞会受到越来越多的氧化损伤，这可能导致各种与年龄相关的疾病。最近，日本大阪大学等机构的研究人员在《血液》杂志上发表了一项重要研究，揭示了硒蛋白在保护造血干细胞免受氧化损伤中的关键作用。这项研究不仅增进了我们对健康衰老机制的理解，还为预防和治疗与年龄相关的疾病提供了新的思路。
图1：硒蛋白在保护造血干细胞免受氧化损伤中的作用示意图
日本大阪大学的一个研究小组调查了抗氧化酶对特定细胞类型的影响及其在与年龄有关的疾病中的作用。许多食品都标榜其抗氧化功效，有助于中和活性氧（reactive oxygen species简称ROS）这种高活性分子，这种分子会破坏人体细胞中的脂质、蛋白质和DNA。过量的ROS积累与年龄相关的疾病（包括癌症）有关，这突出了维持氧化/抗氧化系统平衡的必要性。大阪大学和日本其他机构的研究人员，2025年1月7日已经在《血液》（Blood）杂志上发表了一项研究，探讨了硒蛋白的关键抗氧化作用。原文详见：Yumi Aoyama, Hiromi Yamazaki, Koutarou Nishimua, Masaki Nomura, Tsukasa Shigehiro, Takafumi Suzuki, Weijia Zang, Yota Tatara, Hiromi Ito, Yasutaka Hayashi, Yui Koike, Miki Fukumoto, Atsushi Tanaka, Yifan Zhang, Wataru Saika, Chihiro Hasegawa, Shuya Kasai, Yingyi Kong, Yohei Minakuchi, Ken Itoh, Professor, Masayuki Yamamoto, Shinya Toyokuni, Atsushi Toyoda, Tomokatsu Ikawa, Akifumi Takaori-Kondo, Daichi Inoue.Selenoprotein-Mediated Redox Regulation Shapes the Cell Fate of HSCs and Mature Lineages.Blood,7 January 2025, DOI: 10.1182/blood.2024025402
参与此项研究的除了来自日本大阪大学（Graduate School of Medicine and Frontier Biosciences, Osaka University, Japan）的研究人员之外，还有来自日本京都大学（Graduate School of Medicine, Kyoto University, Japan）、日本CiRA基金会（Facility for iPS Cell Therapy, CiRA Foundation, Japan）、日本千叶的东京理科大学（Tokyo University of Science, Chiba, Japan）、日本东北大学｛Tohoku University, Tohoku Medical Megabank Organization, Sendai, Japan; Advanced Research Center for Innovations in Next-Generation Medicine (INGEM), Tohoku University, Japan}、日本广崎大学（Biomedical Research Center, Hirosaki University Graduate School of Medicine, Hirosaki, Japan）、日本神户市生物医学研究与创新基金会生物医学研究与创新研究所（Institute of Biomedical Research and Innovation, Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe, Kobe, Japan）、日本东京医科牙科大学（Medical Research Insitute, Tokyo Medical and Dental University, Japan）、日本京都桂病院（Kyoto-Katsura Hospital, Japan）、日本志贺医学科学大学（Shiga University of Medical Science, Japan）、日本名古屋大学（Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan; Center for Low-temperature Plasma Sciences, Nagoya University, Japan）以及日本国家遗传学研究所（National Institute of Genetics, Mishima, Japan）的研究人员。该研究考察了破坏硒蛋白的产生如何影响不同的细胞类型和造血，即血细胞形成的过程。
人体细胞有25种不同的硒蛋白。这些抗氧化酶有助于将危险的活性氧（如脂质过氧化物）转化为更安全的形式。脂质过氧化物的积累可以影响被称为造血干细胞（hematopoietic stem cells简称HSCs）的关键细胞，这是一种在衰老疾病中观察到的现象。
图2：硒蛋白保护造血干细胞的干性并促进B细胞谱系成熟。硒蛋白合成受阻可重现衰老表型。脂质过氧化物的积累在特定细胞环境中加速衰老过程。
“我们观察到衰老的造血干细胞经常显示硒蛋白合成受损，但尚不清楚这是如何导致细胞衰老的，以及它是否可以逆转，”该研究的联合首席作者青山裕美(Yumi Aoyama)说。“我们假设硒蛋白是抗氧化系统的关键部分，可以对抗HSCs中与年龄相关的变化。”
研究硒蛋白破坏的影响
为了研究这个问题，研究小组使用了一个老鼠模型，该模型中有一个特定的基因被敲除，导致硒蛋白的产生被破坏。然后，他们研究了这对不同细胞类型的影响，发现基因敲除对造血干细胞和B细胞谱系的免疫细胞（白细胞类型）产生负面影响，但对骨髓细胞（不同的免疫细胞家族）几乎没有影响。
图3：Trsp基因敲除导致硒蛋白合成受阻。
该研究的另一位主要作者山嵜博未（Hiromi Yamazaki）解释说：“基因敲除最显著的结果包括B淋巴细胞减少症，这意味着B细胞比预期的要少。造血干细胞（HSCs）也具有有限的自我更新能力。”
硒蛋白缺乏与衰老相关变化的联系
这些观察结果，以及这些细胞类型中衰老相关基因表达水平的增加，与在年龄相关疾病中常见的情况一致。进一步的研究表明，这种作用是由脂质过氧化作用驱动的。此外，小鼠模型细胞的实验显示，硒蛋白合成的破坏可能支持B祖细胞（B progenitors）向髓系细胞家族（myeloid cell family）的转变。
图4：将CD45.2+对照或Trsp KO小鼠的B祖细胞移植到致死性照射的CD45.1+受体中。Trsp KO B祖细胞在受体骨髓中显示出产生髓系细胞的显著潜力。
该研究的资深作者井上大地（Daichi Inoue）说：“我们的数据表明，当硒蛋白的保护作用丧失时，会产生明显的谱系特异性影响。这些酶对对抗衰老过程中积累的脂质过氧化物至关重要。”
研究人员还通过对敲除小鼠的喂养实验研究了造血机制。他们发现，膳食维生素E可以保护造血功能，并具有修复受损B细胞分化的能力。
这项研究显示了硒蛋白的抗氧化功能，以及它们如何确保适当的HSC自我更新和B细胞谱系免疫细胞成熟。由于基因敲除小鼠表现出与衰老正常小鼠相似的表型，研究结果表明，解决硒蛋白产生相关问题可能有助于对抗与年龄相关的疾病。
本研究得到了日本科学促进会（Japan Society for the Promotion of Science）、日本医学研究和开发局（Japan Agency for Medical Research and Development）、日本科学技术振兴机构（ Japan Science and Technology Agency）、内藤基金会（Naito Foundation）、美国血液学学会（American Society of Hematology）、日本血液学学会（Japanese Society of Hematology）、小野医学研究基金会（Ono Medical Research Foundation）、小野肿瘤制药基金会（Ono Pharmaceutical Foundation for Oncology）、三菱基金会（Mitsubishi Foundation）、细胞科学研究基金会（Cell Science Research Foundation）、小林癌症研究基金会（Kobayashi Foundation for Cancer Research）、武田科学基金会（Takeda Science Foundation）、中盖创新药物发现科学基金会（Chugai Foundation for Innovative Drug Discovery Science）、癌症研究促进基金会（Foundation for Promotion of Cancer Research）、白血病之友研究基金（Friends of Leukemia Research Fund）、高松公主癌症研究基金（Princess Takamatsu Cancer Research Fund）、望田医学和药物研究纪念基金会（Mochida Memorial Foundation for Medical and Pharmaceutical Research）、MSD生命科学基金会（MSD Life Science Foundation）和公共利益联合基金会（Public Interest Incorporated Foundation）、SENSHIN医学研究基金会（SENSHIN Medical Research Foundation）的资助。
参考文献：
Selenoproteins: The fountain of youth? | EurekAlert!
关键要点：
l 抗氧化硒蛋白合成受阻导致B淋巴细胞发育和HSC功能显著缺陷。
l 细胞环境和谱系决定对硒蛋白合成缺陷的敏感性，脂质过氧化和铁死亡是驱动因素。
摘要：
维持细胞氧化还原平衡对细胞生存和稳态至关重要，而这一平衡会随着年龄增长而受损。硒蛋白作为重要的抗氧化酶，其在造血衰老中的作用及其可逆性引发了许多研究兴趣。基于我们观察到的人类造血干细胞（HSCs）中关键抗氧化硒蛋白mRNA下调，以及之前发现的老化造血过程中脂质过氧化增加，我们采用了tRNASec基因（Trsp）敲除（KO）小鼠模型来模拟硒蛋白合成受阻。这揭示了硒蛋白在维持HSC干性和B细胞谱系成熟中的保护作用，尽管对髓系细胞影响有限。值得注意的是，Trsp KO表现出B淋巴细胞减少症和HSC自我更新能力下降，重现了某些衰老表型特征，同时在HSCs和前B细胞中上调了衰老相关基因。虽然Trsp KO激活了抗氧化应答转录因子NRF2，但我们确定了由脂质过氧化驱动的谱系依赖性表型，这种表型随年龄增长而加剧，但可通过铁死亡抑制剂如维生素E缓解。有趣的是，髓系基因在Trsp KO小鼠的前B细胞中异位表达，且KO前B/前B细胞在移植模型中显示出向功能性CD11b+亚群分化的潜力，表明硒蛋白合成受阻可诱导B向髓系转换的潜力。鉴于KO模型与衰老野生型小鼠在铁死亡易感性、HSC自我更新和B细胞谱系成熟受损以及特征性谱系转换方面的相似性，我们的研究强调了硒蛋白介导的氧化还原调节在维持平衡造血中的关键作用，并暗示了硒蛋白预防衰老相关改变的潜力。