看透一个细胞因子：TNF-α

看透一个细胞因子：TNF-α

肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种重要的细胞因子，在免疫反应、炎症反应、细胞凋亡等多种生理和病理过程中发挥着关键作用。本文将从TNF-α的发现、结构特征、信号通路、生物学功能及其在疾病治疗中的应用等方面进行全面介绍。

TNF-α的发现与基本特征

发现历史

TNF-α最早在1975年由Carswell等人发现。当时研究人员发现，某些免疫细胞分泌的因子能够导致肿瘤细胞的坏死，故命名为“肿瘤坏死因子”。

基本特征

• 分子结构：TNF-α是一种小分子蛋白，分子量为17 kDa。它是通过前体形式（pro-TNF-α）合成后，经由酶切生成生物活性形式的TNF-α。
• 存在形式：TNF-α可以以溶解型或膜结合型的形式存在，溶解型是主要的生物活性形式。

分泌来源

TNF-α主要由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、内皮细胞等多种免疫细胞分泌，尤其在感染、炎症及免疫反应过程中发挥重要作用。

TNF-α的受体及其信号通路

TNF-α通过与其特定的受体结合发挥生物学效应。主要的TNF受体包括：

TNF受体1（TNFR1）

• 结构：TNFR1是最重要的TNF-α受体，存在于几乎所有的细胞表面，具有一个由TNF受体相关因子（TRAFs）介导的胞内死亡域（death domain）。
• 功能：TNFR1激活时，可以通过多种途径调控细胞的生长、存活、炎症反应、凋亡等。例如，TRAF2和TRAF5的招募可以激活NF-κB通路，促进细胞存活；而FADD和Caspase-8的激活则启动细胞凋亡程序。

TNF受体2（TNFR2）

• 结构：TNFR2主要在免疫细胞（如T细胞）中表达，具有不同于TNFR1的信号传递机制。
• 功能：TNFR2的作用主要是通过激活NF-κB等途径，参与免疫调节和细胞存活。

信号通路

• NF-κB通路：TNF-α通过激活TNFR1后，能激活IκB激酶（IKK）复合物，导致IκB的降解，进而使NF-κB转移到细胞核内，促进炎症反应和细胞存活。
• MAPK通路：TNF-α还通过激活JNK（c-Jun氨基末端激酶）、p38和ERK等丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）通路，调节细胞的增殖、分化、应激反应等。
• 细胞凋亡通路：当TNFR1与TNF-α结合时，可以通过FADD（Fas相关死亡域蛋白）招募Caspase-8，进而激活Caspase-3等效应分子，诱导细胞凋亡。

TNF-α的生物学作用

TNF-α在多种生理和病理过程中发挥重要作用，包括：

免疫反应

TNF-α在先天免疫反应中发挥核心作用，促进巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞的活化，增强抗原呈递作用，并通过分泌其他细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8）来调节免疫反应。在T细胞的激活和分化过程中，TNF-α也有重要作用，尤其在Th1型免疫反应中，TNF-α有助于细胞因子的产生与细胞效应功能的增强。

炎症反应

TNF-α是炎症反应的主要调控因子之一。它通过激活NF-κB信号通路，促使炎症相关因子（如IL-6、IL-8、COX-2）的表达，调节局部及系统性炎症反应。

• 急性炎症：在急性炎症过程中，TNF-α通过作用于血管内皮细胞，促使白细胞粘附、穿越血管壁，从而增强免疫细胞对感染源的清除作用。
• 慢性炎症：长期的TNF-α表达可能导致慢性炎症疾病，如类风湿性关节炎、克罗恩病等。

细胞凋亡与肿瘤坏死

TNF-α通过TNFR1受体的激活，能够引发细胞凋亡或程序性细胞死亡（即凋亡）。这一特性使得TNF-α在肿瘤免疫监视中发挥重要作用，有助于清除异常的肿瘤细胞。

代谢作用

TNF-α可以影响脂肪代谢，并在肥胖、糖尿病等代谢性疾病中起重要作用。高浓度的TNF-α被认为是胰岛素抵抗的一个重要机制。

TNF-α在疾病中的作用

自身免疫病

TNF-α的过度或异常激活与多种自身免疫性疾病的发生密切相关，如：

• 类风湿性关节炎（RA）：TNF-α在RA的发病机制中起着关键作用，它通过促进关节软骨的降解和炎症反应，导致关节损伤。
• 克罗恩病、溃疡性结肠炎等炎症性肠病（IBD）：TNF-α在这些疾病的病理过程中也起着核心作用，导致肠道炎症的发生和发展。

感染

TNF-α在细菌感染、病毒感染中具有重要作用，通过调节免疫反应来控制病原体的扩散。然而，过度的TNF-α释放可能导致脓毒症等严重的系统性炎症反应综合征（SIRS）。

癌症

虽然TNF-α具有抗肿瘤作用，但长期的炎症反应或肿瘤微环境中高水平的TNF-α也可能促进肿瘤的生长和转移。此外，TNF-α还参与了肿瘤免疫逃逸的机制。

代谢性疾病

TNF-α在胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病等代谢性疾病中起着促进作用，它通过干扰脂肪细胞的功能和糖代谢，造成代谢紊乱。

TNF-α的临床应用

TNF-α抑制剂是通过阻断TNF-α的生物学作用来治疗多种疾病的药物。它们可以通过与TNF-α受体结合、直接中和TNF-α或阻止其与受体的结合，从而减轻由TNF-α引起的炎症反应。以下是几类主要的TNF-α抑制剂：

单克隆抗体类抑制剂

• 英夫利昔单抗（Infliximab）：英夫利昔单抗是一个抗TNF-α单克隆抗体，通过与TNF-α结合，阻止其与TNF受体的相互作用。它主要用于治疗类风湿性关节炎（RA）、克罗恩病、溃疡性结肠炎（UC）、银屑病等。
• 阿达木单抗（Adalimumab）：阿达木单抗也是一种抗TNF-α单克隆抗体，用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等免疫介导的疾病。
• 戈利木单抗（Golimumab）：戈利木单抗是另一种抗TNF-α的单克隆抗体，主要用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和溃疡性结肠炎。

可溶性TNF受体类抑制剂

• 依那西普（Etanercept）：依那西普是一种可溶性TNF受体融合蛋白，它通过与TNF-α结合来阻断其与细胞表面TNF受体的相互作用。依那西普广泛应用于类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎等疾病的治疗。

小分子抑制剂

• 托法替布（Tofacitinib）：托法替布是一种JAK抑制剂，通过抑制Janus激酶（JAK）信号通路来间接抑制TNF-α的作用。它被批准用于治疗类风湿性关节炎以及溃疡性结肠炎等免疫性疾病。

参考文献：
https:///10.3389/fcell.2021.727075