这门儿可不兴开——HD5-P2Y11:志贺杆菌特异感染新途径
这门儿可不兴开——HD5-P2Y11:志贺杆菌特异感染新途径
西安交通大学研究团队在志贺菌感染机制研究方面取得重要突破。他们发现，人肠道防御素5（HD5）通过与宿主细胞受体P2Y11相互作用，激活特定信号通路，促进志贺菌吸附和入侵。这一发现不仅揭示了志贺菌高效感染的分子机制，也为开发新型抗感染疗法提供了新思路。
志贺氏菌感染是一种由志贺氏菌引起的急性肠道传染病，主要损害回肠和结肠上皮，导致细菌性痢疾。该病在卫生条件差的地区高发，尤其在儿童中发病率和死亡率较高。志贺氏菌致病性强，仅需10到100个细菌即可引发感染，远低于其他病原体所需的数量。全球每年有大量病例，尤其在五岁以下儿童中较为常见，构成重大公共卫生挑战。志贺氏菌虽缺乏传统吸附装置，却能在人体肠道高效特异性地吸附和感染上皮细胞，其机制一直是研究难题。
人肠道防御素5（HD5）是一种由小肠潘氏细胞分泌的抗菌肽，具有广谱抗菌活性。然而，近期研究发现HD5在抗菌的同时，还能增强病原体的吸附和感染能力，呈现出“双刃剑”效应。这一发现推动了对HD5在志贺氏菌感染中作用机制的深入研究。
2025年2月3日，西安交通大学信息与生物医学研究中心叶凯教授、许丹教授及其团队在《nature microbiology》期刊上发表了题为“Shigellainfectionis facilitated by interaction of human enteric α-defensin 5 with colonic epithelial receptor P2Y11”的研究论文，该研究鉴定了HD5与宿主细胞上特定受体P2Y11的相互作用，分析了HD5-P2Y11相互作用激活的细胞信号通路，并揭示了HD5在感染机制中的作用。
该研究首次揭示细胞受体P2Y11能够特异性结合HD5，且这一相互作用对志贺菌感染至关重要。随后通过突变体实验和抑制剂研究，进一步证实P2Y11是HD5的功能性受体。当HD5与P2Y11结合后，激活宿主细胞内的cAMP-PKA信号通路，诱导细胞骨架显著重排，形成大量丝状伪足样结构。这些动态延伸的丝状结构为志贺菌提供了高效的吸附位点，显著增强了其与宿主细胞的接触和入侵能力。另外，体外实验和动物模型验证表明，在HD5存在的情况下，志贺菌能够更快地吸附和感染肠道上皮细胞，导致更严重的病理损伤。而P2Y11抑制剂NF157可显著抑制HD5介导的志贺菌入侵，进一步证实了HD5-P2Y11轴在志贺菌感染中的关键作用。
总之，该研究首次阐明了人肠道防御素HD5通过促进志贺菌吸附和入侵的分子机制，破解了志贺菌缺乏传统吸附装置却能在人体肠道高效特异性入侵的难题。同时，该研究鉴定出P2Y11为HD5的功能性受体，填补了肠道防御素特异性受体研究的空白。此外，还构建了一套宿主-病原体互作多组学研究体系，为解析复杂感染机制提供了方法论范例，为理解免疫系统、感染与人类文明进程的深层复杂互动提供了新的视角，并为开发新型抗感染疗法提供了潜在靶点和应用前景。